Immuntherapie gegen resistente TP53-mutierte AML wirkt wieder

Weisen Krebszellen der Akuten myeloischen Leukämie (AML) eine bestimmte Mutation auf, wirken neuartige Immuntherapien wie die CAR-T-Zell-Therapie nicht mehr. Das haben Forschende der Universität Zürich und des Universitätsspitals Zürich herausgefunden. Sie zeigen zudem, weshalb die Krebszellen resistent sind und was die Behandlung wieder wirksam macht: eine Begleittherapie und gentechnisch verbesserte CAR T-Zellen.

Die AML wird durch Mutationen in einer Vielzahl von Genen verursacht, die im Laufe des Lebens erworben werden. Eines dieser Gene – das Tumorsuppressor-Gen TP53 – spielt dabei eine besondere Rolle. Normalerweise hilft TP53, die Entstehung von Tumorerkrankungen zu verhindern. Ist dieses Gen mutiert, haben Leukämien eine außerordentlich schlechte Prognose, da sie gegen herkömmliche Chemotherapeutika resistent sind. Deshalb wird intensiv nach neuartigen Therapieansätzen geforscht, etwa CAR T-Zellen (chimäre Antigen-Rezeptor T-Zellen), die bereits bei anderen Krebserkrankungen des Blutsystems erfolgreich eingesetzt werden.

Mutation in Blutkrebszellen schwächt Abwehrzellen der Immuntherapie

Ein internationales Forschungsteam unter der Leitung der Professoren Markus Manz und Steffen Böttcher von der Universität Zürich (UZH) und der Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie des Universitätsspitals Zürich (USZ) zeigt nun, dass TP53-mutierte AML-Zellen auch gegenüber der CAR-T-Zell-Therapie deutlich resistenter sind als AML-Zellen mit nichtmutiertem TP53-Gen. „Die Ursache für die schlechtere Wirkung der CAR-T-Zellen mit mutiertem TP53 liegt darin, dass sich diese Abwehrzellen schneller erschöpfen und deshalb weniger aktiv gegen die Krebszellen vorgehen“, erläutert Böttcher.

Begleittherapien und weiterentwickelte CAR T-Zellen wirken gegen resistente Krebszellen

In ihrer Studie haben die Forschenden nicht nur den Mechanismus aufgeklärt, weshalb mutierte AML-Zellen gegen eine Immuntherapie mit CAR-T-Zellen resistent sind. Sie haben auch entschlüsselt, wie sie die Ausdauer der CAR-T-Zellen verstärken und eine Schwachstelle der AML-Zellen mit mutiertem TP53-Gen therapeutisch nutzbar machen können. Durch zusätzliche pharmakologische Begleittherapien und eine weitere gentechnische Verbesserung der CAR-T-Zellen konnten sie die Wirksamkeit der CAR T-Zellen gegen TP53-mutierte AML-Zellen drastisch erhöhen. So sehr, dass kein therapeutischer Unterschied mehr im Vergleich zu nichtmutierten AML-Zellen bestand.

„Diese Proof-of-Principle-Studie zeigt, dass begleitende pharmakologische Therapien zusammen mit gentechnisch weiterentwickelten CAR-T-Zellen vielversprechende Strategien sind, um wirksamere und besser verträgliche Immuntherapien für Patienten mit TP53-mutierter AML zu entwickeln“, sagt Klinikleiter Markus Manz.