Immuntherapie-Kombination: Patienten mit transplantierten Nieren und fortgeschrittenem Hautkrebs könnten profitieren

Neue Forschungen des Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, USA, befassen sich mit der besten Kombination von Behandlungen zur Bekämpfung von Hautkrebs bei gleichzeitiger Schonung transplantierter Organe.

Forscher des Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, USA, berichten über die Ergebnisse einer klinischen Studie, in der eine neuartige Medikamenten-Kombination getestet wurde. Diese soll das Immunsystem zur Bekämpfung fortgeschrittener, potenziell tödlicher Hautkrebserkrankungen anregen, ohne die transplantierten Nieren der Patienten dauerhaft zu schädigen. Die Behandlung umfasste zwei immunsupprimierende Medikamente zum Schutz der transplantierten Niere sowie entweder eine oder zwei Krebsbekämpfungstherapien.

In der multizentrischen Phase-I/II-Studie mit acht Patienten kam es bei allen Patienten zu einem Fortschreiten der Krankheit, während sie sowohl immunsupprimierende Medikamente als auch einen Checkpoint-Inhibitor erhielten. Nach der Hinzufügung eines zweiten Checkpoint-Inhibitors zu der Behandlung kam es jedoch bei zwei von sechs Patienten zu einem vollständigen Ansprechen, d. h. ihre Tumore bildeten sich vollständig zurück. Diese Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Journal of Clinical Oncology“ veröffentlicht.

Studie prüft Auswirkungen einer Therapiekombination auf das Immunsystem

„Unseres Wissens ist diese Studie die erste, die prospektiv prüft, ob niedrig dosiertes Tacrolimus und Prednison die transplantierte Niere eines Patienten erhalten und gleichzeitig eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren vermittelte Tumorregression bei Nierentransplantat-Empfängern mit fortgeschrittenem Hautkrebs ermöglichen kann”, erklärt der Hauptautor und Studienleiter Evan Lipson, außerordentlicher Professor für Onkologie an der Johns Hopkins University School of Medicine und dem Kimmel Cancer Center.

„Diese Ergebnisse liefern wichtige Erkenntnisse über die Auswirkungen dieser Therapiekombination auf das Immunsystem und helfen uns, besser zu verstehen, wie die Gesundheit des transplantierten Organs überwacht werden kann, wenn Patienten diese Medikamente erhalten”, fügt Lipson hinzu.

Empfänger von Organtransplantaten entwickeln im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eine exponentiell höhere Rate an Hautkrebs, weil sie langfristig immunsuppressive Medikamente erhalten, um eine Abstoßung des transplantierten Organs zu verhindern. Dies kann das Immunsystem derart beeinflussen, dass es Krebserkrankungen nicht erkennt und angreift, wenn sie entstehen, erläutert Lipson.

„Dies ist ein großer ungedeckter medizinischer Bedarf, da diese Hautkrebsarten schmerzhaft, entstellend, aggressiv und häufig tödlich sind, insbesondere bei dieser Patientengruppe“, betont Lipson. „Im Idealfall wollen wir das Immunsystem eines Patienten so weit aktivieren, dass es diese Krebsarten angreift, aber nicht so stark, dass es das transplantierte Organ abstößt.“

Teilnahme von acht Patienten mit Krebs und vorheriger Nierentransplantation

An der Studie des Experimental Therapeutics Clinical Trials Network (ETCTN) nahmen acht Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, kutanem Plattenepithelkarzinom oder Merkelzell-Karzinom teil, die zuvor mit nicht-immunbasierten Standardtherapien behandelt worden waren oder für eine solche Therapie nicht in Frage kamen. Alle Teilnehmer hatten zuvor eine Nierentransplantation erhalten und verfügten über eine ausreichende Nierenfunktion, als sie in die Studie aufgenommen wurden. Die durchschnittliche Zeitspanne zwischen der Nierentransplantation und dem Beginn der Studie betrug 13 Jahre. Alle Patienten erklärten sich bereit, sich einer Dialyse zu unterziehen, falls die Behandlung zu einem Nierenversagen führen sollte.

Die Teilnehmer erhielten eine immunsuppressive Standardtherapie mit niedrig dosiertem Tacrolimus und Prednison. Nachdem die Prüfer bestätigt hatten, dass die Nierenfunktion unter dieser Therapie stabil war, wurde der Immun-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab hinzugefügt, der das PD-1-Protein hemmt und von der amerikanischen Behörde Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung von Patienten mit Melanomen und anderen Krebsarten zugelassen ist. Bei allen acht Patienten schritt die Krankheit fort. Anschließend fügten die Forscher bei sechs Patienten einen zweiten Checkpoint-Inhibitor, den CTLA-4-Inhibitor Ipilimumab, zu dem bestehenden Dreistoff-Schema hinzu.

Die Forscher führten Tumorbiopsien durch, um die Immunantwort vor und nach der Behandlung mit Nivolumab zu beurteilen. Bis auf eine erste Tumorbiopsie wiesen alle ein nahezu vollständiges Fehlen von infiltrierenden Immunzellen auf, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem der Patienten im Wesentlichen inaktiv gegenüber dem Krebs war.

Von fünf Biopsien, die entnommen wurden, während die Patienten Nivolumab erhielten, wiesen zwei mäßige Immuninfiltrate auf, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem begonnen hatte, den Hautkrebs anzugreifen. Beide Patienten sprachen später vollständig auf die Behandlung an, als die Forscher Ipilimumab zu Nivolumab hinzufügten.

Die Forscher maßen außerdem alle zwei Wochen die Werte der vom Spender stammenden zellfreien DNA, um ihre Eignung als potenzieller Prädiktor für die Transplantatabstoßung zu untersuchen. Die vom Spender stammende zellfreie DNA ist ein quantitativer, blutbasierter Marker für die Transplantatabstoßung, der zur Überwachung der Transplantatgesundheit im nicht-onkologischen Bereich nach der Transplantation verwendet wird, aber sein Nutzen im onkologischen Bereich bei Nierentransplantatempfängern ist weitgehend unbekannt.

Der primäre zusammengesetzte Endpunkt der Studie – partielles oder vollständiges Ansprechen auf den Tumor oder stabile Erkrankung ohne Transplantatverlust nach 16 Wochen – wurde nicht erreicht. Bei drei Patienten kam es zu unterschiedlichen Zeitpunkten während der Studie zu einem behandlungsbedingten Transplantatverlust.

Die Ergebnisse:

• Der Forscher Lipson hält die Studie für einen wichtigen Schritt nach vorn. „Die von uns gewählte Immunsuppression verhinderte, dass Nivolumab [Anti-PD-1] seine volle Wirksamkeit entfalten konnte, schützte aber auch die Niere nicht vollständig“, sagt der Forscher. „Wir haben auch gelernt, dass das Immunsystem den Krebs erst dann wirklich angreift, wenn wir den zweiten Checkpoint-Inhibitor hinzufügen“, ergänzt er.

• Eine weitere wichtige Erkenntnis bei zwei der drei Patienten, deren transplantierte Nieren durch die Studienmedikamente geschädigt wurden, war, dass die vom Spender stammende zellfreie DNA 10 und 15 Tage vor dem Anstieg des Serumkreatinins anstieg. „Dieses Wissen kann uns in Zukunft helfen, früher einzugreifen und das transplantierte Organ, eine wertvolle Ressource, besser zu erhalten“, kommentiert Lipson.

Einleitung einer Folgestudie

Das Studienteam hat bereits mit der Arbeit an einer Folgestudie begonnen, in der Prednison mit dem Immunsuppressivum Sirolimus kombiniert wird, zusätzlich zu den beiden Immun-Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab, die gleichzeitig verabreicht werden. „In der abgeschlossenen Studie wurden die beiden Checkpoint-Inhibitoren nacheinander eingesetzt, weil wir nicht riskieren wollten, das Immunsystem des Patienten zu überstimulieren und das transplantierte Organ zu schädigen“, betont Lipson. „Aber manche Hauttumore wachsen so schnell, dass wir nicht warten können, um ein zweites Immuntherapie-Medikament Monate nach dem ersten zu verabreichen“, so der Forscher.