Immuntherapie: Krebsbedingte Nervenschäden begünstigen Resistenz

Tumorzellen können die Schutzhüllen von Nerven zerstören und dadurch Nervenschäden verursachen, die wiederum chronische Entzündungen auslösen. Laut einer neuen US-Studie kann das zu einer Erschöpfung des Immunsystems und schließlich zu einer Resistenz gegen Immuntherapie führen.

Tumoren können potenziell in den Raum nahegelegener Nerven und Nervenfasern eindringen. Dieser Prozess wird als perineurale Invasion bezeichnet und führt bei verschiedenen Krebsarten zu einer schlechten Prognose und einer Eskalation der Behandlung. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, wie diese Invasion das Immunsystem beeinflusst oder mit ihm interagiert.

Eine internationale Studie des MD Anderson Cancer Center und Moffitt Cancer Center, USA, sowie des Karolinska Institutet, Schweden, untersuchte die Rolle der perineuralen Invasion und krebsbedingter Nervenschäden im Zusammenhang mit der Entwicklung einer Resistenz gegen eine Anti-PD-1-Immuntherapie. Letztere tritt häufig bei Patienten mit kutanem Plattenepithelkarzinom, Melanom und Magenkrebs auf. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht.

Suppressives Tumormilieu nach Nervenschädigung

Das Team untersuchte mithilfe fortschrittlicher genetischer, bioinformatischer und räumlicher Techniken diesen Zusammenhang sowohl in Patientenproben aus klinischen Studien als auch in Mausmodellen. Die Forschenden konnten zeigen, dass Tumorzellen die schützenden Myelinscheiden der Nervenfasern zerstören und dass die verletzten Nerven durch eine Entzündungsreaktion ihre eigene Heilung und Regeneration fördern.

Leider gerät diese Entzündungsreaktion in einen chronischen Feedback-Loop, während die Tumoren weiterwachsen. Dabei werden wiederholt Nerven geschädigt, die dann das Immunsystem rekrutieren und erschöpfen. Das führt zu einem immunsuppressiven Tumormikromilieu und schlussendlich zur Behandlungsresistenz.

Anti-PD-1-Resistenz ist umkehrbar

Die Studie zeigt außerdem, dass an verschiedenen Stellschrauben die gezielte Beeinflussung der krebsbedingten Nervenschäden diese Resistenz umkehren und das Behandlungsergebnis verbessern kann, beispielsweise durch Denervierung des Tumors, Knockout des Interferon-Signalwegs oder einer Kombinationstherapie mit Anti-IL-6-Rezeptorblockade.

„Diese Arbeit unterstreicht die Bedeutung des Nervensystems beim Fortschreiten der Krebserkrankung und der Resistenzentwicklung“, erklärt Co-Korrespondenzautor Dr. Kenneth Tsai. „Indem wir die Signalübertragung nach der Nervenschädigung gezielt beeinflussen, können wir möglicherweise die Fähigkeit des Immunsystems, den Krebs zu bekämpfen, wiederherstellen.“

Neuroonkologische Forschung für die Praxis

Die Autoren merken abschließend an, dass die verminderte Funktionalität der Neuronen direkt mit der perineuralen Invasion und der krebsbedingten Nervenschädigung zusammenhinge und weniger auf einen allgemeinen krebsbedingten Effekt zurückzuführen sei.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass krebsbedingte Nervenschäden nicht nur ein Nebeneffekt sind, sondern das umgebende Immunsystem direkt so beeinflussen, dass Tumoren einer Behandlung entgehen können“, erläutert Tsai. „Das ist ein Beispiel dafür, wie die Untersuchung der Wechselwirkung zwischen Krebs, Nerven und Immunsystem völlig neue Schwachstellen aufdecken kann.“

Co-Senior-Autor Prof. Moran Amit fügt hinzu: „Unsere Forschung deckt neuartige Mechanismen auf, durch die das Immunsystem und die Nerven im Tumormikromilieu interagieren. Sie eröffnen handlungsrelevante Angriffspunkte, die unseren Umgang mit Immuntherapie-Resistenzen bei Krebspatienten verändern könnten.”

(mkl/BIERMANN)