Immuntherapie und Biomarker: Fortschritte bei der Hautkrebsüberwachung

Die Verwendung von Mikronadeln auf der Basis von Hyaluronsäure könnte eine geeignete Methode sein, um bei Patientinnen und Patienten mit Melanomen die Wirksamkeit einer Immuntherapie zu überwachen und Personen zu identifizieren, die besonders von einer Immuntherapie profitieren.

Nicht alle Menschen mit einem Melanom können von den aktuellen Immuntherapien profitieren. Ein Teil der Betroffenen spricht auf die derzeitigen Immuntherapien nicht an, und von denjenigen, die zunächst ansprechen, werden viele resistent gegen die Wirkung der Medikamente. Daher müssen Forschende nicht nur wirksamere Immuntherapien entwickeln, sondern auch in der Lage sein, festzustellen, welche Personen zu Beginn der Behandlung gut ansprechen und welche weiterhin oder gar nicht mehr ansprechen, um die besten Behandlungsentscheidungen treffen zu können.

Da die krebsartigen Hautläsionen von Melanompatienten leicht zugänglich sind, könnte eine wirksame Methode darin bestehen, Immuntherapien lokal anzuwenden, anstatt sie systemisch in den Blutkreislauf zu injizieren. Auch die Überwachung der Reaktion des Immunsystems auf die Therapie direkt am Tumor durch eine kontinuierliche Messung verschiedener Biomarker, die die beabsichtigte Aktivierung der Immunzellen und eine erwünschte Entzündungsreaktion signalisieren, könnte eine bessere und stärker personalisierte Patientenversorgung ermöglichen.

Nun hat ein US-amerikanisches Forschungsteam eine minimalinvasive Methode entwickelt. Mittels einer Microneedling-Vorrichtung können relevante Biomarker mit höherer Empfindlichkeit als mit herkömmlichen Methoden nachgewiesen werden. Die Kombination von Struktur und Zusammensetzung der Mikronadeln ermöglicht dabei die Absorption von Biomarkern aus der interstitiellen Flüssigkeit der Haut.

Die Forschenden wiesen die Machbarkeit ihres Ansatzes in einem Melanom-Modell der Maus nach, in dem sie Krebsläsionen mit einer neuen Therapie behandelten. Diese Therapie wirkt lokal auf Tumorläsionen, indem sie nichtinvasiven fokussierten Ultraschall (FUS) nutzt, um den an Nanopartikel gebundenen Aktivator auf die Haut zu übertragen. Der Aktivator STING („stimulator of interferon genes“) stimuliert die Immunantwort und erhöht die Wirksamkeit von Immuntherapien.

„Eine schnelle Auswertung der Reaktionen auf eine Melanomtherapie mit Mikronadeln könnte ein effektives Wirkstoffscreening und eine Patientenstratifizierung ermöglichen, um den therapeutischen Nutzen zu maximieren“, sagt die Leiterin der Studie Natalie Artzi. Artzi ist außerordentliche Professorin für Medizin an der Harvard Medical School (HMS) und leitende Wissenschaftlerin am Institut für Medizintechnik und Wissenschaft am MIT.

Immuntherapie auf lokaler Ebene

Artzi und ihre Gruppe entwickelten zunächst eine lokal angewandte Immuntherapie für Melanome. In einer kürzlich erschienenen Veröffentlichung, die auf der bekannten Tatsache aufbaut, dass die Aktivierung des entzündungsauslösenden STING-Proteins zur Abtötung von Tumorzellen beiträgt, berichteten sie über eine wesentlich effektivere Methode zur Aktivierung des Proteins in Immunzellen. Natürliche Aktivatoren (Agonisten) von STING sind im Körper nicht ausreichend stabil und müssen in hohen Dosen verabreicht werden, die auch Nebenwirkungen haben können. Die Lösung der Gruppe bestand darin, mehrere Kopien eines synthetischen STING-Agonisten, eines sogenannten synthetischen zyklischen Dinukleotids (CDN), mithilfe von Nanopartikeln (NP) zu verabreichen, die die Plasmamembran leicht durchdringen und mithilfe einer enzymatischen Reaktion ihre Ladung in den Zellen freisetzen. Dieses CDN-NP-Therapeutikum kann direkt in oder in die Nähe von krebsartigen Hautläsionen injiziert werden, um die Wirkstoffkonzentration im Tumor zusätzlich zu erhöhen.

Das Team zeigte zunächst, dass die Behandlung mit fokussiertem Ultraschall (FUS) die Wirkung der CDN-NP-Behandlung in Ko-Kulturen von Immun- und Krebszellen in vitro und in Melanomtumoren bei Mäusen, die sie mit der Kombination behandelten, verstärkte. Bemerkenswert ist, dass 60 Tage nach der Behandlung alle Tiere, die nur die FUS-Therapie erhalten hatten, gestorben waren, während 75 Prozent der Tiere, die nur die CDN-NP-Therapie erhalten hatten, noch lebten – die Kombinationsbehandlung ermöglichte es 100 Prozent der Tiere zu überleben.

Die Biomarker der Haut nutzen

Um zu untersuchen, ob sich der Überlebensvorteil der Kombinationstherapie in der Menge der Biomarker am Tumor widerspiegelt, was in Zukunft zur Überwachung des Ansprechens von mit Immuntherapie behandelten menschlichen Patienten genutzt werden könnte, hatte Artzis Gruppe zuvor eine neue Art von minimalinvasiven Mikronadeln aus Hyaluronsäure entwickelt, die im Prinzip gleichzeitig zur Verabreichung von Medikamenten und zum Nachweis von Biomarkern eingesetzt werden können. Die Hyaluronsäure besitzt eine hohe Affinität zu Wasser und schafft eine hydrophile Umgebung, was die Absorption von Biomarkern aus der interstitiellen Flüssigkeit erleichtern kann. „Nur wenige Mikroliter der mit Mikronadeln gewonnenen interstitiellen Flüssigkeit liefern eine Fülle von Biomarker-Informationen, da normale Hautzellen, lokale Immunzellen und Krebszellen ständig verschiedene Signalmoleküle und Stoffwechselprodukte absondern“, so Erstautor Daniel Dahis.

Co-Autorin Tal Gilboa entwickelte vier Simoa-Assays zum Nachweis von Molekülen, deren Expression durch STING aktiviert wird: Interferon-b (IFN-b), MCP-1 und KC, die beide Immunzellen zu Tumoren locken, sowie der allgemeine Entzündungsmarker Interleukin-6 (IL-6). So konnten die Forschenden diese Biomarker in den Proben der interstitiellen Flüssigkeit mit 100- bis 1000-fach erhöhter Empfindlichkeit im Vergleich zu den üblicherweise verwendeten Assays nachweisen. „Es war erstaunlich zu sehen, dass die Tiere mit der ausgeprägtesten proinflammatorischen Reaktion auch diejenigen waren, die am längsten überlebten“, so Dahis.