Import-Proteine schützen vor gefährlicher Verklumpung

Forscher der Medizinischen Universität Graz haben gemeinsam mit internationalen Kollegen untersucht, welche molekularen Vorgänge im Körper für die Entstehung und einen ungünstigen Verlauf bei neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich sind. Die neu gewonnenen Erkenntnisse sollen nun die Entwicklung von neuen Therapeutika fördern.

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind nicht heilbare und tödliche neurodegenerative Erkrankungen, die bei Erwachsenen höheren Alters vorkommen. Ein häufiges molekulares Kennzeichen von ALS und FTD ist die pathologische Verklumpung von RNA-bindenden Proteinen. ALS und FTD entwickeln sich plötzlich und schreiten im Krankheitsverlauf schnell voran. So liegt zum Beispiel die durchschnittliche Überlebenszeit von der ALS-Diagnose bis zum Tod bei nur zwei bis vier Jahren. Daher ist es wichtig, die molekularen Grundlagen zu identifizieren, die zum Fehlverhalten der RNA-bindenden Proteine führen.

Import-Proteine verhindern Protein Verklumpungen in ALS und FTD

Wissenschafter der Medizinischen Universität Graz haben gemeinsam mit internationalen Kollegen unter der Leitung von Dr. Dorothee Dormann, Ludwig-Maximilians-Universität München, einen grundlegenden Mechanismus bei ALS und FTD aufgeklärt, der für das Verklumpen von Proteinen verantwortlich ist. In der genetisch veranlagten ALS und FTD entstehen durch Abschreiben von Hexanukleotid-Wiederholungen im C9orf72-Gen Dipeptid-Wiederholungsproteine (DPR-Proteine). „Unser gemeinsames Ziel war es herauszufinden, ob diese aggregationsfreudigen DPR-Proteine durch körpereigene Proteine vor einer Verklumpung geschützt werden können und ob dieser Prozess in ALS und FTD gestört ist“, beschreibt Prof. Tobias Madl vom Gottfried-Schatz-Forschungszentrum der Med Uni Graz, das gemeinsame Forschungsziel. Dabei untersuchten die Wissenschafter die Rolle von körpereigenen Importin-Proteinen, deren Konzentration mit dem Alter abnimmt und die Pathogenese von ALS und FTD bestimmen könnte.

Hier konnten die Forscher beobachten, dass Import-Proteine spezifisch die Verklumpung von DPR-Proteinen verhindern und deren toxische Wirkung kompensieren. „Diese Entdeckung war für uns faszinierend und könnte therapeutische Auswirkungen haben, da sie darauf hindeutet, dass Therapeutika mit Ähnlichkeiten zu Import-Proteinen vielversprechend bei der Behandlung von ALS und FTD sein könnten“, sagt Madl.

Originalpublikation:
Hutten S et al. Nuclear Import Receptors Directly Bind to Arginine-Rich Dipeptide Repeat Proteins and Suppress Their Pathological Interactions. Cell Reports 2021;33(12):108538.