Inflammation Resolution bei Sportverletzungen, Update aus der Wissenschaft: Entzündungen in gesunde Bahnen lenken

Prof. Dr. rer. nat. Oliver Werz

In der Pathophysiologie von Beschwerden am Bewegungsapparat stellen Entzündungen in der Regel einen wesentlichen Aspekt dar. Während man vor einigen Jahren noch davon aus ging, dass inflammatorische Vorgänge mit Beseitigung des Auslösers automatisch abebben, weiß man heute, dass die Entzündungsauflösung ein aktiver, fein abgestimmter Prozess ist. Aktuelle Studienergebnisse verbessern nicht nur das Verständnis für die zellulären Abläufe der Inflammation Resolution, sondern geben auch Hinweise darauf, wie die natürliche Entzündungsauflösung pharmakologisch gefördert werden kann.

„Chronische Entzündungen – auch wenn sie nur schwach ausgeprägt sind – spielen eine tragende Rolle bei einer Vielzahl von Erkrankungen“, betont Prof. Oliver Werz, Leiter des Lehrstuhls für Pharmazeutische/Medizinische Chemie am Institut für Pharmazie der Friedrich-Schiller-Universität Jena. „Hierzu zählen neben Krebs, metabolischen Erkrankungen und Autoimmun erkrankungen auch Erkrankungen an den Knochen, Muskeln und Sehnen, wie zum Beispiel die Tendinopathie oder chronische Rückenschmerzen.“

Akutphase und Chronifizierung von Entzündungen

Am Anfang jeder Entzündung steht eine mechanische oder metabolische Schädigung des Gewebes. Ausgelöst wird diese beispielsweise im Rahmen einer Infektion, einer Exposition gegenüber Allergenen oder eines muskuloskelettalen Traumas. Die Gewebeschädigung führt unter anderem zum Einstrom von Immunzellen wie polymorphkernigen neutrophilen Leukozyten (PMNL) – kurz Neutrophilen – und Monozyten beziehungsweise Makrophagen. Vor allem M1-Makrophagen tragen zur akuten Entzündungsreaktion bei, indem sie proinflammatorische Lipidmediatoren wie Leukotriene und Prostaglandine ausschütten.1 Diese Botenstoffe verursachen Schmerzen und Fieber. Darüber hinaus erhöhen sie die vaskuläre Permeabilität, die Bildung von proinflammatorischen Zytokinen und die Einwanderung von Phagozyten und fördern die Freisetzung von Proteasen sowie reaktiven Sauerstoffspezies (ROS). In der Folge kann es langfristig zu einer Chronifizierung der Entzündung sowie zu Organdysfunktionen kommen.¹

Spätphase und Auflösung von Entzündungen

„Um das zu vermeiden und die Wiederherstellung der Homöostase sowie eine Regeneration des Gewebes zu ermöglichen, müssen akute Entzündungen aktiv aufgelöst werden“, so Werz. Dabei spielen entzündungsauflösende M2-Makrophagen eine entscheidende Rolle. Diese setzen ebenfalls Lipidmediatoren, die sogenannten „specialized pro-resolving mediators (SPM)“ frei, zum Beispiel Lipoxine, Resolvine, Maresine und Protektine.¹ SPMs wiederum hemmen die Einwanderung von Neutrophilen und die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Außerdem fördern sie die Beseitigung von Zelltrümmern beziehungsweise apoptotischen Zellen (Efferozytose) und die Abtötung von Keimen. Dadurch unterstützen SPMs die Wundheilung, die Geweberegeneration, die Schmerzstillung und den Schutz der Organe.¹

Abb. 1 und 2: Tr14 erhöhte SPM-Level und verkürzte das Auflösungsintervall der Entzündung im Mausmodell.

Lipidmediator-Klassenwechsel

Die Umstellung von proinflammatorischen auf entzündungsauflösende Botenstoffe im Verlauf einer Inflammation ist auch als „Lipidmediator-Klassenwechsel“ bekannt. „Dieser Lipidmediator-Klassenwechsel scheint essenziell für die Beendigung und Auflösung der Entzündung sowie für die Einleitung des Regenerationsprozesses zu sein“, sagt Werz. Ausgangsstoffe für die Biosynthese von Lipidmediatoren sind ungesättigte Fettsäuren wie Arachidonsäure, Docosahexaensäure (DHA) und Eicosapentaensäure (EPA). Diese Vorstufen werden durch Cyclooxygenasen (COX) zu Prostaglandinen und durch die 5-Lipoxygenase (5-LOX) zu Leukotrienen umgewandelt. Auch bei der Synthese von SPMs haben Lipoxygenasen eine Schlüsselfunktion, allen voran die 12- und 15-LOX.

Wirkung klassischer Entzündungshemmer

Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen greifen in diesen Prozess ein, indem sie COX-1 und -2 und damit unter anderem die Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2) hemmen. „PGE2-Wirkungen sind vielfältig und abhängig vom Rezeptor, Gewebetyp und der Phase der Entzündung“, erklärt Werz. So wirke PGE2 in der Akutphase eher entzündungsfördernd, während es in der späteren Phase vor allem seine entzündungshemmende und regenerationsfördernde Wirkung entfalte. „Durch die Hemmung der COX-1 und -2 behindern NSAR auch die Auflösung der Entzündung“, mahnt der Experte. Dies untermauert er anhand einer tierexperimentellen Studie, in welcher der Einfluss von COX-1/2-Inhibitoren auf den Verlauf einer zuvor mittels Carrageen-Injektion induzierten Brustfellentzündung untersucht wurde.² Darüber hinaus kann die COX-1/2Hemmung laut Werz auch zu häufigen Nebenwirkungen von NSAR wie Magenblutungen, Niereninsuffizienz und Gerinnungsstörungen führen.

Wirkung von Multitarget-Modulatoren

Im Rahmen seiner Forschungsarbeit hat der Wissenschaftler zusammen mit seinem Team deshalb gezielt nach Strategien gesucht, die endogene SPM-Produktion im Körper beziehungsweise den für die Regeneration wichtigen Lipidmediator-Klassenwechsel zu stimulieren. Sein Fokus lag dabei auf sogenannten „Multitarget-Modulatoren“. Dabei handelt es sich in erster Linie um Stoffe aus der Natur, die mehrere Enzyme, Rezeptoren und/oder Ionenkanäle beeinflussen, welche an verschiedenen Signalwegen der Entzündung beteiligt sind. „Sie sind so konzipiert, dass sie gezielt die Resolution fördern, ohne immunsuppressiv zu wirken und ohne die Abwehrfunktion der Entzündung zu unterdrücken. Auf molekularer Ebene modulieren sie oft die Aktivität und Expression von Enzymen derart, dass proinflammatorische Mediatoren unterdrückt und entzündungsauflösende Mediatoren vermehrt gebildet werden“, führt Werz aus. Oftmals seien auch additive, beziehungsweise synergistische Wirkungen zu beobachten. Als Beispiele für Multitarget-Modulatoren, bei denen die Induktion des Lipidmediator-Klassenwechsels experimentell nachgewiesen werden konnte, nennt Werz Boswellia-Säuren aus dem Weihrauch (AKBA), Cannabinoide und Celastrol aus der Wilfords Dreiflügelfrucht.^3-5

Evidenz für natürliches Arzneimittel

Während die oben aufgeführten Naturstoffe jedoch noch nicht zur Behandlung von Patientinnen und Patienten zugelassen sind, steht mit Traumeel^® S (Tr14) ein natürliches Arzneimittel zur Verfügung, das vergleichbare Effekte aufweist. Tr14 enthält insgesamt 14 pflanzliche und mineralische Wirkstoffe, darunter Arnika, Hamamelis, Echinacea, Calendula und Beinwell. Die Wirkung von Tr14 wurde in einer randomisierten, dreiarmigen, vehikelkontrollierten, explorativen Parallelgruppenstudie in vivo am Mausmodell mit Zymosan-induzierter Peritonitis untersucht. Dabei erzielte das natürliche Arzneimittel im Vergleich zur Kontrolle (Vehikel) folgende Ergebnisse:⁶

• signifikant erhöhte Produktion von Resolvinen, sowohl in der frühen Auflösungsphase (nach 24 Stunden) als auch in der späten Auflösungsphase der Entzündung (nach 15 Tagen)
• signifikant erhöhte Produktion von SPMs im Verhältnis zu COX-induzierten, entzündungsfördernden Mediatoren nach 24 Stunden (s. Abb. 1)
• signifikante Reduktion der Anzahl an Neutrophilen nach acht Stunden
• Verkürzung des Auflösungsintervallsa der Entzündung um 5,9 Stunden (s. Abb. 2)
• signifikante Erhöhung der Anzahl der an der Efferozytose beteiligten Makrophagen nach vier Stunden
• Tendenz zu einer erhöhten Efferozytosekapazität (s. Abb. 3).

Hinweise darauf, dass Tr14 die Auflösung von Entzündungen fördert, fanden sich außerdem in einer In-vitro-Studie an humanen M2-Makrophagen, die dem Bakterium Staphylococcus aureus ausgesetzt wurden. Dabei zeigte sich eine verstärkte Bildung von SPMs, darunter Resolvinen, wenn Tr14 vor der Polarisierung der aus Monozyten differenzierten Makrophagen (MDMs) appliziert wurde.⁶

Werz zieht abschließend folgendes Fazit zu dem natürlichen Arzneimittel: „Tr14 beschleunigt die Entzündungsauflösung. Dabei hemmt es die Bildung von Prostaglandinen nicht. Dafür fördert es die Bildung von SPMs, aber ohne die NSAR-typischen Nebenwirkungen aufzuweisen.“

Abb. 3: Tr14 führte zu einer verstärkten Efferozytose im Mausmodell.

a Das Auflösungsintervall (Ri) ist die zeitliche Differenz zwischen Maximalmenge (Tmax) und 50%iger Reduktion (T50) der PMNL.

b Messung der Fluoreszenzintensität von Makrophagen 4 h nach der Efferozytose fluoreszenzmarkierter PMNLs; prozentualer Anstieg.

Literatur: 1. Sansbury BE, Spite M. Circ Res 2016;119(1):113–130. 2. Gilroy DW et al. Nat Med 1999;5(6):698–701. 3. Börner F et al. Adv Sci (Weinh) 2023;10(6):e2205604. 4. Pace S et al. Pharmacol Res 2021;167:105556. 5. Peltner LK et al. Cell Chem Biol 2023;30(12):1508–1524.e7. 6. Jordan PM et al. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) 2021;14(11):1123.

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