Instabilität im Huntingtin-Gen bei Patienten untersucht

ForscherInnen aus Bochum und Boston haben untersucht, wie instabil das Huntingtin-Gen in verschiedenen Hirnregionen und Organen von Huntington-Patienten ist. Die Instabilität des Gens, genauer gesagt der CAG-Region, war zuvor meist in Tiermodellen beschrieben, aber nicht umfassend bei Menschen untersucht worden.

Die Morbus Huntington zugrunde liegende Mutation im Huntingtin-Gen wurde schon 1993 entdeckt: Der Abschnitt des Gens, der die Basenabfolge CAG enthält, wiederholt sich bei PatientInnen ungewöhnlich häufig. Während die normalerweise vorkommende Spannweite etwa 8 bis 26 Wiederholungen umfasst, kommt es bei Mutationsträgern zu mehr als 40 Wiederholungen. Die Krankheit ist vererbbar, wobei die Anzahl an CAG-Wiederholungen in der Regel zwischen den Generationen relativ stabil weitergegeben wird, jedoch bei Vererbung über den Vater schwanken kann. Während die Länge der CAG-Wiederholungen im Blut sich nicht wesentlich verändert, können im Hirngewebe, aber auch in Organen im Laufe des Lebens weitere CAG-Wiederholungen hinzukommen, was die ForscherInnen als somatische Instabilität bezeichnen. Sie vermuten, dass diese eine wichtige Rolle für den Krankheitsbeginn und -verlauf spielen könnte und deren Beeinflussung damit einen möglichen neuen Behandlungsansatz darstellt.

Daher untersuchten Prof. Carsten Saft von der Neurologischen Klinik des Bochumer St. Josef-Hospitals, Dr. Elisabeth Petrasch-Parwez von der Abteilung für Neuroanatomie und Molekulare Hirnforschung und PD Dr. Larissa Arning aus der Humangenetik der RUB die Instabilität des Huntingtin-Gens vor allem in verschiedenen Hirnarealen, aber auch in einigen Organen und Geweben. Ähnliche Analysen führte das Team um Prof. Vanessa Wheeler am Massachusetts General Hospital durch. Die nach dem Tod entnommenen Gewebeproben dafür stammten von acht PatientInnen.

Gewebe mit besonders hoher Instabilität

Ein zentrales Ergebnis: Je mehr CAG-Wiederholungen das Gen in einem Gewebe hatte, desto instabiler war es. Dabei gab es deutliche Unterschiede zwischen verschiedenen Organen und Gehirnarealen: In den am stärksten von der Krankheit betroffenen Hirnregionen, dem Cortex und dem Striatum, war die somatische Instabilität besonders ausgeprägt. Eine hohe Instabilität fanden die ForscherInnen aber auch im Sehzentrum, das bislang in Bezug auf Morbus Huntington wenig im Fokus stand. Bei den Organen außerhalb des Nervensystems zeigte die Leber die höchste Instabilität.

„Welche Bedeutung die gewebespezifischen Unterschiede bei der Entstehung der Krankheit und für die Therapie haben könnten, ist bislang weitestgehend offen“, sagt Saft. Erste mögliche Behandlungsansätze werden aber bereits diskutiert. „Es ist denkbar, dass die unterschiedliche Anzahl an CAG-Wiederholungen in verschiedenen Zelltypen unterschiedliche toxische Prozesse auslöst. Eventuell können die Instabilität in der Leber oder Veränderungen von Fragmenten aus dem Liquor künftig als Marker für Instabilität dienen“, ergänzt Arning.

Aktuell untersuchen die WissenschaftlerInnen, inwieweit die CAG-Instabilität mit dem Ausmaß der Neurodegeneration in den jeweiligen Hirnarealen zusammenhängt. Sie analysieren auch, ob es eine Verbindung zu Proteinaggregaten gibt.

Originalpublikation:
Mouro Pinto R et al. Patterns of CAG repeat instability in the central nervous system and periphery in Huntington’s disease and in spinocerebellar ataxia type 1. Human Molecular Genetics, 7. Juli 2020