Interleukin-31-abhängige neurogene Entzündung hemmt kutane Typ-2-Immunantwort

Es kann eine Erleichterung sein, sich gelegentlich zu kratzen, aber wenn der Juckreiz außer Kontrolle gerät, kann er zu einem ernsten Gesundheitsproblem werden. Woher weiß der Körper, wann er aufhören muss?

Wissenschaftler der UC San Francisco sind einer Antwort sehr nahe. Sie haben eine Rückkopplungsschleife entdeckt, die sich auf Interleukin(IL)-31 konzentriert, das sowohl den Juckreiz auslöst als auch die Entzündung in der Nähe eindämmt. Die Ergebnisse, die in Science Immunology veröffentlicht wurden, legen den Grundstein für eine neue Generation von Medikamenten, die intelligenter mit der angeborenen Fähigkeit des Körpers zur Selbstregulierung interagieren.

Frühere Ansätze gingen davon aus, dass IL-31 Juckreiz signalisiert und Hautentzündungen fördert. Das Team entdeckte jedoch, dass Nervenzellen oder Neuronen, die auf IL-31 reagieren und ein Kratzen auslösen, auch verhindern, dass Immunzellen überreagieren und eine weitreichendere Reizung verursachen.

„Wir neigen zu der Annahme, dass Immunproteine wie IL-31 den Immunzellen helfen, miteinander zu kommunizieren. Aber hier, wenn IL-31 mit den Neuronen kommuniziert, antworten die Neuronen direkt“, sagte Dr. Marlys Fassett, Professorin für Dermatologie und Hauptautorin der Studie. „Es ist das erste Mal, dass wir gesehen haben, dass das Nervensystem eine allergische Reaktion direkt unterdrückt.“

Die Entdeckung könnte die Behandlung von Asthma, Morbus Crohn und anderen Entzündungskrankheiten verändern, da IL-31 überall im Körper vorkommt. „IL-31 verursacht Juckreiz in der Haut, kommt aber auch in der Lunge und im Darm vor“, sagte Mark Ansel, Ph.D., Professor für Immunologie und Hauptautor der Studie. „Wir haben jetzt einen neuen Ansatzpunkt für die Bekämpfung vieler Krankheiten, die sowohl das Immunsystem als auch das Nervensystem betreffen.“

Mehr als nur ein Juckreiz

IL-31 ist eines von mehreren Juckreiz-Zytokinen, da es bei Tieren und Menschen Juckreiz auslöst. Fassett wollte wissen, warum das so ist. Sie wandte sich an Ansel, einen ehemaligen Kollegen und Asthmaexperten, der sie in seinem Labor aufnahm. Zunächst entfernte Fassett das IL-31-Gen aus Mäusen und setzte sie der Hausstaubmilbe aus, einem häufigen, juckenden Allergen. „Wir wollten nachahmen, was bei Menschen, die chronisch Umweltallergenen ausgesetzt sind, tatsächlich passiert“, so Fassett. „Wie wir erwartet hatten, löste die Hausstaubmilbe in Abwesenheit von IL-31 keinen Juckreiz aus, aber wir waren überrascht, dass die Entzündung zunahm.“

Warum gab es eine Entzündung, aber keinen Juckreiz? Fassett und Ansel fanden heraus, dass in Abwesenheit des Juckreiz-Zytokins eine Reihe von Immunzellen in Aktion getreten waren. Ohne IL-31 führte der Körper blindlings einen immunologischen Krieg.

Ein Gleichgewicht der Kräfte

Ansel und Fassett konzentrierten sich dann auf die Nervenzellen in der Haut, die das IL-31-Signal empfangen. Sie stellten fest, dass dieselben Nervenzellen, die einen Kratzer auslösten, auch jede nachfolgende Immunreaktion dämpften. Diese Nervenzellen waren wichtig, um die Entzündung in Schach zu halten, aber ohne IL-31 ließen sie dem Immunsystem freien Lauf.

Die Ergebnisse deckten sich mit den Erfahrungen, die Dermatologen zunehmend mit dem neuen Medikament Nemolizumab machten, das IL-31 blockiert und zur Behandlung von Ekzemen entwickelt wurde. Während die Patienten in klinischen Studien feststellten, dass die trockene, fleckige Haut ihres Ekzems durch das Medikament zurückging, flammten andere Hautreizungen und sogar Entzündungen in der Lunge manchmal wieder auf. „Wenn man ein Medikament verabreicht, das den IL-31-Rezeptor im ganzen Körper blockiert, ändert man dieses Rückkopplungssystem und löst die Bremsen für allergische Reaktionen überall“, so Ansel.

Fassett und Ansel fanden auch heraus, dass diese Neuronen als Reaktion auf das Juckreizsignal ihr eigenes Signal, das sogenannte CGRP, freisetzen, das für die Dämpfung der Immunreaktion verantwortlich sein könnte. „Die Vorstellung, dass unsere Nerven zur Allergie in verschiedenen Geweben beitragen, ist wegweisend“, so Fassett. „Wenn wir Medikamente entwickeln können, die diese Systeme umgehen, können wir jenen Patienten wirklich helfen, bei denen es nach einer Juckreizbehandlung zu schlimmeren Schüben kommt.“

Fassett hat vor Kurzem ihr eigenes Labor an der UCSF gegründet, um diese paradoxen biologischen Zusammenhänge zu erforschen, die gute Ergebnisse in der Klinik erschweren. Und Ansel interessiert sich nun dafür, was dieses Juckreiz-Zytokin über die Haut hinaus bewirkt.

„Es juckt einen nicht in der Lunge, also stellt sich die Frage, was IL-31 dort oder im Darm macht“, so Ansel. „Aber es scheint eine Wirkung auf allergische Entzündungen in der Lunge zu haben. Wir haben noch viel wissenschaftliche Arbeit vor uns, mit einem immensen Potenzial zur Verbesserung von Therapien.“