Interview mit Prof. Katrin Hartmann von der LMU München: FIP ist heilbar – das Medikament jedoch noch nicht zugelassen

Jahrzehntelang galt die Feline Infektiöse Peritonitis (FIP) als unheilbar. Dies hat sich nun dank eines Medikamentes, das GS-441524 enthält – den Hauptmetaboliten von Remdesivir, geändert. Das Feline Coronavirus ist nicht humanpathogen. Das klinische Bild bei Katzen, die an FIP erkrankt sind, weist einige Parallelen zum Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome (PIMS) auf. PIMS kann bei Kindern durch eine Infektion mit SARS-CoV-2 ausgelöst werden. Neben 18 geheilten Katzen hat eine aktuelle Studie auch eine interessante Kooperation zwischen Kinder- und Tierärzten hervorgebracht.

Prof. Katrin Hartmann studierte Tiermedizin an der Ludwig-Maximilians-Universität in München. Nach dem Studium promovierte sie mit summa cum laude auf dem Gebiet der Inneren Medizin der Kleintiere. Im selben Fachgebiet habilitierte sie 1995 zum Thema Therapie der felinen Immunschwächevirusinfektion. Neben Forschungsaufenthalten in den USA und den Niederlanden, arbeitete sie von 2001 bis 2003 als Assistant Professor für Innere Medizin der Kleintiere an der University of Georgia in Athens, USA. Seit 2003 ist sie Inhaberin des Lehrstuhls für Innere Medizin der Kleintiere und Vorstand der Medizinischen Kleintierklinik. Ihre Forschungsschwerpunkte sind Infektionskrankheiten bei Katze und Hund. Der Felinen Infektiösen Peritonitis (FIP) ist sie seit 20 Jahren auf den Fersen.

Liebe Frau Prof. Hartmann, zunächst herzlichen Glückwunsch Ihnen und Ihrem Team zu dieser außergewöhnlichen Studie. Nach vielen Jahren intensiven Kampfes gegen eine derart fulminante Krankheit, wie fühlt sich so ein Triumph „über den Langzeit-Gegner“ an?

Hartmann: Sehr cool, natürlich. Es war wirklich ein Wahnsinnserlebnis. Lange war es unvorstellbar, dass man Katzen mit FIP heilen kann. Es ist einfach unfassbar. Das hätte ich mir niemals träumen lassen. Ich hätte jeden für verrückt erklärt, der mir das gesagt hätte vor ein paar Jahren, nach all den Jahren der Forschung mit vielen frustrierenden Studien. Und jetzt sind wir dazu in der Lage! Interessanterweise wurden die ersten experimentellen Studien zur neuen FIP-Therapie bereits vor der Corona-Pandemie publiziert.

Welche Einschlusskriterien mussten die Katzen erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden? Was führte zum Ausschluss?

Hartmann: Die Katzen mussten eine eindeutige Diagnose von FIP haben. Bei der Auswahl geeigneter Kandidaten für die Studie haben wir uns nach dem diagnostischen Schema des Advisory Board on Cat Diseases gerichtet, einer Europäischen Expertengruppe, der ich auch angehöre. Die Expertengruppe hat kürzlich einen ganz neuen „FIP Diagnostic Tree“ (Entscheidungsbaum) erstellt; an den haben wir uns gehalten. Das heißt, es mussten entsprechende klinische und labordiagnostische Befunde vorhanden sein. Wenn diese Vorgaben erfüllt waren, haben wir zusätzlich bei jeder Katze eine Mutations-RT-PCR gemacht und/oder eine Immunhistologie von einem veränderten Organ durchgeführt – und mindestens eine der Untersuchungen musste positiv sein. Bei manchen Katzen hatten wir auch beide Nachweise. Ein Nachweis von Coronavirus-Antigen in Makrophagen oder eine positive RT-PCR müssen vorliegen, gepaart mit einem adäquaten klinischen und labordiagnostischen Bild. Vorher sollte man meiner Meinung nach nicht auf FIP therapieren. Wir wollten die bestmögliche Diagnose, die man am lebenden Tier bekommen kann, ohne zu sehr invasiv zu sein. Und erst dann, als die Diagnose FIP derart erhärtet war, wurden die Katzen in die Studie aufgenommen. Weitere Kriterien waren ein Körpergewicht von mindestens zwei Kilogramm, negative Testergebnisse für FIV- und FeLV-Infektionen und die Abwesenheit anderer ernsthafter Erkrankungen. Es gab zwei Katzen, die wir nicht in die Studie aufnehmen konnten, aufgrund ihres extrem schlechten Allgemeinbefindens. Die beiden Tiere waren in einem moribunden Zustand, sie hätten nicht mehr gerettet werden können. Diese beiden Katzen mussten wir erlösen. Zum Ausschluss hätte ebenfalls führen können, wenn die Besitzer nicht in der Lage gewesen wären, ihren Katzen die Tabletten einzugeben oder wenn sie zu den Kontrollterminen nicht erschienen wären. Das war jedoch bei keiner einzigen Katze der Fall, obwohl die Besitzer tatsächlich aus ganz Deutschland angereist kamen.

Wie alt waren die in die Studie eingeschlossenen Katzen?

Hartmann: Die meisten Katzen waren sehr jung, im Durschnitt 7,7 Monate, wobei die jüngste Katze 4,7 und die älteste 56,5 Monate alt war. Insgesamt waren 15 der 18 Katzen unter einem Jahr alt. Die meisten waren Europäisch-Kurzhaar-Katzen (11/18), die anderen reinrassig. Die Mehrheit, 12 der 18 Katzen, war männlichen Geschlechts, fünf davon waren kastriert. Von den sechs weiblichen Katzen waren drei kastriert. Alter, Geschlecht oder Kastrationsstatus hatten aber keinerlei Einfluss auf den Heilungsverlauf.

Die Therapie bestand in der oralen Verabreichung von Xraphconn® in zwei Dosierungen über 84 Tage. Wie hat das klinische Bild die jeweilige Dosierung beeinflusst?

Hartmann: Die Standarddosis bestand in 5 mg/kg. Wir haben aber die doppelte Dosis (10 mg/kg) gegeben, wenn neurologische und/oder okuläre Symptome vorhanden waren. Das war bei zwei Katzen der Fall, die beide die höhere Dosierung erhalten haben. Man weiß aus früheren Studien von Niels Pedersen von der University of California, dass bei diesen Patienten eine höhere Dosis notwendig ist. In unserer Studie konnten wir demnach bereits vom Studiendesign her auf den Studien aus den USA aufbauen. Auch bei der doppelten Dosierung haben wir keine signifikanten Nebenwirkungen gesehen. Die orale Therapie hatte im Vergleich zu den subkutanen Injektionen, die in früheren Studien verabreicht wurden, klare Vorteile. Durch den sauren ph-Wert reizt die Injektionslösung sehr, und in den früheren Studien mit subkutaner Gabe kam es häufig zu Schmerzen und Wunden an der Injektionsstelle.

Welchen Einfluss hatte, Ihrer Einschätzung nach, die intensive Betreuung und das Monitoring in den ersten sieben Tagen der Therapie auf den Behandlungserfolg?

Hartmann: Einen sehr starken Einfluss, glaube ich. Wenn man im Vergleich schaut, von den Katzen die durch Social-Media-Gruppen betreut wurden (Jones S et al. 2021) oder auch von den Katzen in Niels Pedersen’s Feldstudien (Pedersen N et al. 2019), da sind im Studienverlauf schon einige Katzen gestorben und bei uns keine einzige. Wir haben die Tiere in den ersten sieben Tagen 24 Stunden lang rund um die Uhr betreut, ganz intensiv mit zielgerichteter symptomatischer Therapie unter Mitarbeit von Spezialisten, Diplomates für Innere Medizin und Intensivmedizin. Diese Katzen sind Intensivpatienten, denen geht es nicht gut in den ersten Tagen. Die wurden wirklich gepäppelt. Wenn sie eine Magensonde gebraucht haben, um Futter zu verabreichen, haben sie diese bekommen. Alle bekamen Infusionstherapie, manche Medikamente gegen Fieber oder, wenn nötig, Antibiose. Eine Katze hat einen Pyothorax entwickelt. So ein Geschehen würde man nicht erkennen, wenn man die Patienten nicht intensiv überwacht und untersucht. Diese intensive Betreuung und dann zielgerichtete Medikation, wenn etwas aufgetreten ist, das war meines Erachtens ganz entscheidend für den Therapieerfolg. Das ist auch das Einzigartige an unserer Studie; das wurde vorher noch nie so gemacht.

Sehen Sie noch weitere Gründe für den großen Erfolg (100% Überlebensrate)?

Hartmann: Unsere Studie war die erste, in der eine orale Medikation verabreicht wurde und darin lag tatsächlich ein großer Vorteil. Das wurde bisher noch nie durchgeführt. Und das zweite Neue an unserer Studie war die engmaschige Kontrolle aller klinischen und labordiagnostischen Parameter und der Virus-Loads. Zu festgelegten Zeitpunkten wurden bei allen Katzen Kontrollen durchgeführt. Die in unsere Studie eingeschlossenen Katzen waren medizinisch komplett durchgecheckt, um sicherzustellen, dass keine Katze eine Komorbidität aufwies oder eine Erkrankung im Studienzeitraum entwickelte, und wenn, wurde diese adäquat behandelt. Eine der Katzen hatte von Anfang an erhöhte Nierenwerte. Sie musste entsprechend infundiert werden und die Werte besserten sich nachhaltig unter der Infusionstherapie. Zu Beginn dachten wir, die Azotämie sei durch die FIP ausgelöst, also etwa durch Granulome in den Nieren. Aber im Verlauf konnten wir zeigen, dass die Katze Verkalkungen im Nierenbecken hatte. Und diese hatten weder etwas mit der FIP zu tun, noch mit der Therapie. Diese Katze muss man jetzt sehr engmaschig monitoren und kontrollieren, damit keine Konkremente in die Ureteren abgehen und eventuell stecken bleiben. Eine andere Katze hatte eine Stomatitis, verursacht durch eine Calicivirus-Infektion. Wieder eine andere hatte eine Giardien-Infektion mit Magen-Darm-Symptomen, die wir ebenfalls behandelt haben. Wichtig ist also eine ganz zielgerichtete Behandlung. Leider wird bei Katzen, die nur durch Besitzer und Social-Media-Gruppen betreut werden, oft keine umfassende Diagnostik gemacht und es werden häufig Präparate auf Verdacht, wie etwa Leberschutzpräparate, verabreicht, obwohl das Tier das gar nicht bräuchte. Da fehlt oft die genaue diagnostische Abklärung.

Bei einer Katze trat ein Pyothorax auf, wie hat das den Verlauf beeinflusst?

Hartmann: Der Pyothorax hat sich letztlich völlig gegeben, aber diese Katze musste als einzige 11 Tage in der Klinik bleiben, während die anderen nur sieben Tage stationär betreut wurden. Es ist möglich, dass durch eine Punktion ein Pyothorax entsteht. Das kann schon vor der antiviralen Therapie gewesen sein oder bei uns; so etwas kommt schon mal vor. Das muss man dann mit Antibiose entsprechend therapieren. Danach ging es auch dieser Katze bestens.

Nach der Entlassung aus der Klinik kehrten 17 von 18 Patienten in Mehrkatzenhaushalte zurück. Freigang war den betroffenen Katzen untersagt, den anderen Katzen in den Haushalten jedoch nicht. Hat Ihnen das Sorgen bereitet?

Hartmann: Nein, eigentlich nicht. Es ging halt darum, dass sich die therapierte Katze möglichst nicht mit irgendwelchen Erregern superinfiziert oder ihr sonst etwas zustößt. Und natürlich auch, dass wir sie nicht verlieren für die Studie. Drei Monate nach Therapieende durften die Katzen dann wieder nach draußen. Und tatsächlich, jetzt, nachdem wir das Paper publiziert haben, ist unsere Katze Nummer 1, die allererste, die wir in die Studie eingeschlossen haben, gerade am Wochenende vom Auto überfahren worden. Da sind wir natürlich alle todunglücklich darüber.

Wie korrelierten das Serum-Amyloid-A, Gesamtprotein, Viruslast und die Anti-FCoV-Antikörper mit dem Verlauf?

Hartmann: Serum-Amyloid-A (SAA) und Gesamteiweiß sanken viel schneller als erwartet. Das SAA war wahnsinnig hoch bei den Katzen und ist total schnell runtergegangen. Das Tempo unterschied sich ein wenig bei den einzelnen Tieren, war insgesamt aber rapide. Die Entzündung ist also extrem schnell besser geworden. Das war schon sehr erstaunlich. Auch die thorakalen und abdominalen Ergüsse verschwanden innerhalb weniger Tage. Bei manchen Katzen waren sie nach zwei Tagen schon weg, bei anderen war an Tag sieben noch ein bisschen etwas da. Und solange Erguss da war, konnten wir in der Regel dort auch noch ein bisschen Virus finden mittels quantitativer Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-qPCR). Nach 15 Tagen war aber nirgendwo in irgendeiner Katze mehr Virus nachweisbar. Die Anti-FCoV-Antikörper haben wir an den Tagen 0, 7, 14, 28, 56, 83 bestimmt. Alle Katzen hatten zu Beginn der Studie Anti-FCoV-Antikörper im Serum, die meisten von ihnen mit hohen Titern (14/18 mit Titern ≥1600). Die Titer nahmen bei 14/18 Katzen ab, bei einigen Katzen waren sie schon ab 28 Tage nach Behandlungsbeginn gesunken. Bei keiner der Katzen wurde ein Titeranstieg beobachtet.

In anderen Studien an Katzen mit bestätigter FIP war der Nachweis viraler RNA im Blut eher ein seltenes Ereignis. In Ihrer Studie lag bei 83% der Katzen ein positiver Nachweis vor …

Hartmann: Eigentlich wurde immer gesagt, eine RT-PCR aus Blut sei nicht geeignet zum Nachweis von FIP, weil zu wenig sensitiv. Und jetzt konnten wir in unserer Studie bei fast allen Katzen das Virus im Blut nachweisen! Offenbar hat unsere Kooperationspartnerin Prof. Regina Hoffmann-Lehmann von der Universität Zürich eine sehr sensitive RT-PCR entwickelt. Die Züricher waren wirklich in der Lage, auch quantitativ mit einer RT-qPCR die virale RNA im Blut bei den allermeisten Katzen zu finden. Da muss man tatsächlich mal schauen, ob die Tests unserer diagnostischen Labore in Deutschland nicht sensitiv genug sind und ob man an der Methode etwas verbessern kann.

Auch Prof. Niels Pedersen von der University of California hat sein Leben dem Kampf gegen FIP verschrieben und mit bemerkenswerten Studien Vorarbeit geleistet …

Hartmann: Niels Pedersen hat nicht nur an FIP gearbeitet! Er hat auch das feline Immunschwächevirus (FIV) entdeckt, sowie hochpathogene Caliciviren. Der Mann ist eine Legende, ein Hochkaräter auf dem Virussektor. Ich habe mal ein halbes Jahr und einmal drei Monate mit ihm gearbeitet. Er ist einer meiner engen Mentoren und auch ein guter Freund. Auch für Teile der Studien meiner Habilitation habe ich Zeit mit ihm im Labor in Davis verbracht. Mittlerweile ist Niels eigentlich pensioniert, aber er hat weiterhin bahnbrechende Ideen.

Im Studienzeitraum konnten nur wenige Nebenwirkungen von GS-441524 festgestellt werden. Welche waren das und wie würden Sie diese einordnen?

Hartmann: Die Besitzer haben überhaupt keine Nebenwirkungen bemerkt. Wir konnten bei ein paar Katzen einen leichten Anstieg von Leberenzymaktivitäten feststellen, aber tolerierbar und ohne, dass man das klinisch bemerkt hätte. Wenn der Anstieg über einen bestimmten Wert stieg, haben wir den Katzen Silymarin gegeben. Bei keiner Katze musste deswegen die Therapie abgebrochen werden. Renale Toxizität haben wir gar nicht beobachtet. Auch interessant ist, dass viele Katzen eine deutliche Lymphozytose entwickelt haben. Bei einer Katze war der Anstieg tatsächlich so extrem hoch, dass wir Angst hatten, dass sie eine lymphatische Leukämie entwickelt hätte. Aber das war nicht der Fall. Diese Lymphozytose ist bisher nicht beschrieben. Ob man es als Nebenwirkung bezeichnen will, das ist zu diskutieren – man könnte es auch als Heilungsphase ansehen. Die Tiere starten bei FIP ja oft mit einer Lymphopenie und das ist auch ein negativer prognostischer Faktor. Vielleicht ist die Lymphozytose dann so eine Art überschießende Heilungsreaktion. Das wissen wir noch nicht.

Auch entwickelte eine Mehrzahl der Katzen (11/18) eine Eosinophilie. Sie haben in Ihrer Studie aufgeführt, dass dies eine Parallele zu Menschen aufzeigt, die an Covid-19 erkrankt waren und sich in der Rekonvaleszenz befinden. Eine Eosinophilie gilt hier als prognostischer Marker für einen günstigen Verlauf. Bezüglich der Eosinophilie empfehlen Sie weitere Studien zur Abklärung. Wo würden Sie die Ursache für die Eosinophilie vermuten?

Hartmann: Ich weiß es ehrlich gesagt nicht. Genau wie mit der Lymphozytose haben wir oft eine Eosinophilie beobachtet, aber wir haben ja noch wenig Erfahrung mit Heilung von FIP. Geheilte FIP-Katzen gab es ja bislang nicht. Ich wurde zum Beispiel auch gefragt, ob eine Katze mit FIP eigentlich nochmal an FIP erkranken kann – ganz ehrlich, ich weiß es nicht. Und auch wie die Langzeitprognose aussieht für diese Katzen, da haben wir noch keine Ahnung. Wir beobachten unsere Patienten natürlich weiter, bestellen sie regelmäßig alle drei Monate ein, messen Laborwerte, machen natürlich Langzeit-Follow-ups. Ich bin sehr gespannt, wie es weitergeht!

Welche Schwachstellen hat die Studie?

Hartmann: Der Plan war eigentlich, 40 Katzen zu behandeln, aber es gab einfach keinen Nachschub für das Medikament. Ursprünglich wurde mir eine ausreichende Menge für 40 Katzen zugesagt, aber dann kam etwas dazwischen. Aber es war wichtig, diese Studie jetzt auf jeden Fall zu veröffentlichen. Denn so eine Studie gab es bisher noch nicht, auch wenn nur 18 Katzen beteiligt waren. Denn die Botschaft ist: FIP ist zu 100 Prozent erfolgreich therapierbar mit dem richtigen Medikament und entsprechend guter Betreuung. Und wir machen natürlich weiter. Ich werde sehr bald weitere 20 Katzen therapieren, mit welchem Medikament genau ist noch nicht sicher.

In der Studie werfen Sie die Frage auf, ob Remdesivir, welches für die Behandlung von Menschen mit schwerem Verlauf von COVID-19 zugelassen ist, für die Behandlung von FIP bei Katzen nützlich sein könnte. GS-441524 ist der Hauptmetabolit von Remdesivir, das bei Patienten mit akutem COVID-19 mit begrenztem Erfolg eingesetzt wurde. GS-441524 weist einige Vorteile gegenüber Remdesivir auf. Welche sind das?

Hartmann: Der eine Vorteil liegt ganz klar in der oralen Verabreichung von GS-441524. Dies ist bei Remdesivir nicht möglich. Weiterhin ist GS-441524 quasi die fertige aktive Substanz, während Remdesivir erst in der Leber umgewandelt werden muss. Wir wissen bei Katzen auch nicht, wie hoch man Remdesivir dosieren darf. Aus den ersten Fallberichten scheint ersichtlich, dass Remdesivir nicht ganz so gut wirkt bei Katzen wie das GS-441524. Das sind die ersten Informationen von Kollegen, die gerade einen Therapieversuch mit Remdesevir starten. In England läuft eine Studie zu Remdesivir bei Katzen und die würde ich auf jeden Fall abwarten, bevor ich irgendwelche Empfehlungen geben würde.

Im Zusammenhang mit der COVID-19-Pandemie wurden Kinderärzte weltweit mit einer neuen Erkrankung bei Kindern konfrontiert, einem Syndrom, das mit einer SARS-CoV-2-Infektion assoziiert ist und als Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome bei Kindern (PIMS) bezeichnet wird …

Hartmann: Ja, da gibt es in der Tat interessante Parallelen. Ich arbeite ganz eng mit Kinderärzten vom Dr. von Haunerschen Kinderspital der LMU in München zusammen und da hat sich eine ganz tolle Kooperation entwickelt. Die Humanmediziner sind auf mich zugekommen, weil Kinder mit PIMS Symptome entwickeln, die sehr ähnlich aussehen wie die bei FIP. Die Kinder bekommen Ergüsse, und eben auch eine massive Überreaktion des Immunsystems. Es gibt viele Parallelen zwischen PIMS und FIP, daher machen wir gemeinsam weitere Studien, um zu schauen, was man lernen kann in Bezug auf die Pathogenese und Therapie, sowohl bei FIP als auch bei PIMS. Da stehen wir jetzt aber gerade am Anfang; wir wollen ganz viele Parameter vergleichend betrachten. PIMS hat nicht so eine hohe Letalität wie FIP und es kann geheilt werden, aber es ist dennoch eine sehr schwerwiegende Erkrankung bei Kindern und man weiß letztlich noch nicht so genau, was da eigentlich passiert. Wir wollen verstehen, wie es zu diesem Syndrom kommt und wie wir es am besten therapieren können.

Derzeit gibt es noch kein offiziell zugelassenes Medikament zur Therapie der FIP …

Hartmann: Ja, leider gibt es noch keine zugelassene Therapie. Ich hoffe aber sehr, dass die Ergebnisse unserer Studie einen Einfluss auf die Zulassung des Medikaments haben werden, um Tierärzte schnellstmöglich in die Lage zu versetzen, an FIP erkrankte Katzen zu heilen. Wir haben eine effektive Therapie gefunden und wir wären überglücklich, wenn sie auch baldmöglichst allen Tierärzten zur Verfügung stünde.

Frau Prof. Hartmann, herzlichen Dank für das Gespräch.

Das Interview; das in Kompakt VetMed 06/2021 erschienen ist, führte Tierärztin Sigrun Grombacher.

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