Kachexie bei Krebs: Zeitlich und räumlich koordinierte Reaktion der Organe

Viele Krebspatienten verlieren im Laufe ihrer Erkrankung an Gewicht und Muskelmasse. Die Ursache ist oftmals eine Kachexie. Neue Daten zeigen nun, wie die Stoffwechselreaktionen verschiedener Organe zusammenwirken – und eröffnen neue Perspektiven für mögliche Therapien.

Ein Verlust von zehn Prozent Körpergewicht innerhalb von sechs Monaten – was für manche wünschenswert klingt – verursacht bei Krebspatienten mit Kachexie häufig Verunsicherung und Frustration. Sie würden gerne zunehmen, können es aber nicht. Kachexie (vom Griechischen κακός  „schlecht“ und ἕξις „Zustand“) tritt bei 50 bis 80 Prozent aller Krebspatienten auf. Dabei handelt es sich um eine Stoffwechselerkrankung, die zu unkontrolliertem Gewichtsverlust und Muskelschwund führt. Sie verschlechtert die Lebensqualität, reduziert die Wirksamkeit von Krebstherapien und erhöht die Sterblichkeit.

Eine neue Studie von Helmholtz Munich, in Zusammenarbeit mit dem Institute of Physiology of the Czech Academy of Sciences in Prag, dem Universitätsklinikum Heidelberg, dem Deutschen Zentrum für Diabetesforschung und dem Deutschen Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung, zeigt: Kachexie betrifft nicht nur die Muskulatur. Zahlreiche Organe reagieren koordiniert, was letztlich zum Muskelschwund beiträgt. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift “Nature Metabolism” veröffentlicht.

Krebskachexie: Mehr als nur Muskelverlust

Kachexie entsteht durch eine Kombination aus verringerter Nahrungsaufnahme und einer Umstellung des Stoffwechsels, wird aber noch immer häufig nicht diagnostiziert. Bisherige Studien konzentrierten sich meist auf die Muskelveränderungen, da diese funktional am relevantesten sind – Muskelabbau kann dazu führen, dass Patientinnen und Patienten alltägliche Aufgaben nicht mehr selbstständig erledigen können. Die aktuelle Studie betrachtet hingegen die Umstellung des gesamten Stoffwechsels im Körper.

„Bisher war völlig unklar, wie die Stoffwechselreaktionen verschiedener Organe zusammenwirken, um den krebsbedingten Gewichtsverlust voranzutreiben“, erklärt Dr. Maria Rohm, Co-Korrespondenzautorin der Studie und Gruppenleiterin am Institut für Diabetes und Krebs bei Helmholtz Munich. Im Rahmen ihres ERC Starting Grant „STOPWASTE“ untersuchte sie das Zusammenspiel von Zucker- und Fettstoffwechsel bei Kachexie, um neue therapeutische Ziele zu identifizieren. „Durch eine integrierte Analyse verschiedener Organe wollten wir die Natur des Gewichtsverlusts besser verstehen.“

Universelle metabolische Signatur der Kachexie

Die kombinierte Analyse von Metabolom und Transkriptom in acht verschiedenen Organen tumortragender Mäuse mit und ohne Kachexie erlaubte es, Stoffwechselsignaturen zu erstellen, die für die krebsvermittelte Gewichtsabnahme typisch sind. Hochdurchsatzanalysen identifizierten eine Kachexie-spezifische metabolische Signatur sowie bestimmte Genmarker, die Aufschluss über den Verlauf dieser Stoffwechselveränderungen geben.

Die Forschenden stellten fest, dass alle Organe eine verstärkte Aktivierung des sogenannten „One Carbon Cycles“ aufweisen – ein biochemischer Prozess, der für die Synthese von Nukleotiden, Aminosäuren und Zellregeneration essenziell ist. Produkte dieses Prozesses, wie Sarcosin oder Dimethylglycin, könnten künftig als Biomarker für Kachexie eingesetzt werden.

Die Studie zeigte zudem, dass die Hyperaktivierung des „One Carbon Cycles“ im Muskel mit einem erhöhten Glukose-Stoffwechsel (Glukose-Hypermetabolismus) und Muskelatrophie zusammenhängt. Erste Experimente deuten darauf hin, dass eine Hemmung dieses Prozesses Muskelatrophie verhindern könnte. Vergleichende Analysen in acht verschiedenen Maus-Tumormodellen (Lungen-, Darm- und Bauchspeicheldrüsenkrebs) bestätigten, dass die „One Carbon“-Signatur eine universelle Kachexiesignatur darstellt, unabhängig von der Krebsart.

„Dass alle Organe metabolisch auf die gleiche Art auf Kachexie reagieren, war eine Überraschung für uns“, so Rohm. „Die Organe verlieren ihre individuelle metabolische Signatur und stellen sich stattdessen auf diesen koordinierten Stoffwechselprozess um.“

Targeting des „One Carbon Cycles“ als therapeutische Strategie

Bisher gibt es in Deutschland kein zugelassenes Medikament für Krebskachexie. Derzeit werden jedoch neue Ansätze erforscht, die gezielt gegen krebsbedingte Appetitlosigkeit helfen sollen. Die aktuelle Studie liefert erstmals Hinweise darauf, wie der Stoffwechsel selbst wieder normalisiert werden könnte. Erste Experimente in Zellkulturen zeigen, dass Eingriffe in den „One Carbon Cycle“ positive Effekte erzielen können.

Zukünftige Studien sollen klären, ob ein systematisches Ansprechen des „One Carbon Cycles“ erfolgsversprechend ist oder ob gezielte Therapien einzelner Organe, wie des Muskels, notwendig sind – ein Schwerpunkt der DFG-Forschergruppe „HyperMet“. Ziel ist es, neben dem Appetit auch die Stoffwechselprozesse bei Kachexie zu normalisieren und so die Lebensqualität sowie die Krebstherapie für Patientinnen und Patienten zu verbessern. 

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