Knochenerkrankungen: Entdeckung der RNA-Splicing-Regulation bietet neue Einblicke

Wissenschaftler der Tokyo University of Science, Japan, haben untersucht, wie das Cpeb4-Protein die Produktion von Osteoklasten vermittelt. Diese sind an Knochen- und Gelenkerkrankungen, einschließlich Osteoporose, beteiligt.

In einer im Jahr 2020 veröffentlichten Studie zeigten Forscher der Tokyo University of Science (TUS), Japan, unter der Leitung von Professor Tadayoshi Hayata, dass das zytoplasmatische Polyadenylierungselement-bindende Protein 4 (Cpeb4) für die Osteoklasten-Differenzierung essenziell ist. Sie entdeckten auch, dass dieses Protein, das die Stabilität und Translation von mRNA reguliert, in bestimmte Strukturen im Zellkern transportiert wird, wenn die Osteoklasten-Differenzierung induziert wird. Offen blieb die Frage, wie diese Verlagerung erfolgt und was Cpeb4 genau innerhalb dieser Kernstrukturen bewirkt.

In einer aktuellen Studie, die in der Fachzeitschrift „Journal of Cellular Physiology“ veröffentlicht wurde, haben Hayata und der Forscher Yasuhiro Arasaki von der TUS diese Wissenslücken nun behoben. Zunächst führten die Forscher strategische Modifikationen an Cpeb4-Proteinen ein und führten eine Reihe von Experimenten in Zellkulturen durch. Sie fanden heraus, dass die Lokalisierung von Cpbe4 in den Kernkörpern auf seiner Fähigkeit beruht, an RNA-Moleküle zu binden. Anschließend versuchten die Forscher, die Rolle von Cpeb4 im Zellkern zu verstehen, und zeigten, dass Cpeb4 zusammen mit bestimmten mRNA-Spleißfaktoren lokalisiert ist.

Durch RNA-Sequenzierung und Genanalyse in Cpeb4-depletierten Zellen fanden sie heraus, dass Cpeb4 die Expression mehrerer Gene verändert, die mit Spleiß-Ereignissen in frisch differenzierten Osteoklasten verbunden sind. Schließlich zeigten die Forscher durch weitere Experimente, dass Cpeb4 nur die Spleißmuster von Id2-mRNA veränderte, einem wichtigen Protein, von dem bekannt ist, dass es die Differenzierung und Entwicklung von Osteoklasten reguliert.

Insgesamt liefert diese Studie wichtige Erkenntnisse über die Mechanismen, die die Osteoklasten-Differenzierung regulieren. „Durch diese Forschung konnten wir wichtige Faktoren identifizieren, die an der Regulierung des mRNA-Spleißens während des Osteoklasten-Differenzierungsprozesses beteiligt sind, und neue Erkenntnisse über die Kontrolle des mRNA-Spleißens während der Osteoklasten-Differenzierung gewinnen“, kommentiert Hayata.

Während der Beitrag von Cpeb4 geringer ist als der von RANKL, einem Signalfaktor, der die Differenzierung von Osteoklasten induziert, könnte die gezielte Behandlung von Cpeb4 den Vorteil haben, die Nebenwirkungen bestehender Medikamente zu reduzieren, da eine zu starke Hemmung der Differenzierung von Osteoklasten durch RANKL-inhibitorische Antikörper den Knochenumbau stoppen würde.

Wichtig ist, dass die Ergebnisse zu einem detaillierteren Verständnis darüber beitragen, wie Knochen erhalten bleiben. „Obwohl wir in unserer Studie kultivierte Mauszellen verwendet haben, gibt es auch Forschungsberichte, die einen Zusammenhang zwischen Variationen im Cpeb4-Gen und der Knochendichte beim Menschen zeigen“, betont Hayata. „Wir hoffen, dass unsere Ergebnisse in naher Zukunft dazu beitragen werden, die Beziehung zwischen diesen beiden zu klären“, so Hayata.

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie könnten sich als entscheidender Meilenstein für die Weiterentwicklung diagnostischer Techniken und Behandlungen von Knochen- und Gelenkerkrankungen erweisen. Die Analyse hat eine Korrelation zwischen Einzelnukleotid-Polymorphismen in Introns der Cpeb4-Genregion und der geschätzten Knochendichte ergeben. Daher ist es möglich, dass Cpeb4-Expression und -Aktivität als diagnostische Kriterien verwendet werden können.

Die Forscher stellen jedoch auch fest, dass es unklar ist, ob Cpeb4 tatsächlich den Knochenstoffwechsel in vivo reguliert. Daher würde die Aufklärung der molekularen Grundlagen von Cpeb4 im Knochenstoffwechsel bei Mäusen dazu beitragen, einen therapeutischen Ansatz zu etablieren. Darüber hinaus haben aktuelle Studien gezeigt, dass Cpeb4 in verschiedenen Krebszellen exprimiert wird und zum Überleben von Krebszellen beiträgt. Bei Krebs trägt Cpeb4 zur mRNA-Stabilität bei, obwohl möglicherweise eine Spleiß-Regulierung vorliegt.

„Die Entdeckung eines Teils der Mechanismen, durch die Cpeb4 die Differenzierung von Osteoklasten steuert, könnte zur Aufklärung von Pathologien, einschließlich Osteoporose und rheumatoider Arthritis, führen und letztendlich die Grundlage für die Entwicklung neuer therapeutischer Medikamente bilden“, sagt Hayata abschließend.