Kombination aus personalisiertem Krebsimpfstoff und adoptiver T-Zelltherapie kommt Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs zugute

Eine Studie von Ludwig Cancer Research hat gezeigt, dass die Kombination einer adoptiven T-Zelltherapie (ACT) mit einem innovativen, personalisierten Krebsimpfstoff, der derzeit in der Niederlassung des Ludwig Institute for Cancer Research in Lausanne entwickelt wird, Patientinnen mit  arzneimittelresistenten Eierstockkrebs in einem späten Stadium zugutekommen kann.

Die Wissenschaftler unter der Leitung von Sara Bobisse, PD Dr. Alexandre Harari, Prof. Lana Kandalaft und Direktor Prof. George Coukos von Ludwig Lausanne analysierten das Ansprechen auf die Kombinationstherapie von 18 Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs, die zuvor an einer klinischen Studie zur Bewertung eines Therapie-Regimes mit dem personalisierten Krebsimpfstoff teilgenommen hatten. In der aktuellen Studie – die, wie die vorherige, in Zusammenarbeit mit Forschern der University of Pennsylvania durchgeführt wurde – erhielten die Patientinnen eine Infusion ihrer eigenen, mit dem Impfstoff vorbereiteten, zirkulierenden T-Zellen, gefolgt von mehreren periodischen Dosen ihrer personalisierten Impfstoffe.

Die Forschenden berichten am 21. September 2023 in “Nature Cancer”, dass die Kombination des personalisierten Krebsimpfstoffs mit einer ACT bei 12 von 17 Patientinnen innerhalb von drei Monaten eine Kontrolle der Krankheit ermöglichte. Die Behandlung erwies sich außerdem als sicher und relativ gut verträglich.

„Diese Behandlung konnte die Tumore nicht beseitigen, brachte aber für viele der Patientinnen, die sich alle vor der Aufnahme in die Studie einer ausgedehnten Behandlung unterzogen hatten und sich im Spätstadium der Krankheit befanden, erhebliche Vorteile“, sagte Kandalaft.

Obwohl es sich nicht um eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie handelte, deuten die Ergebnisse der Studie darauf hin, dass die Vorteile der Kombinationstherapie signifikant waren: Das mediane Gesamtüberleben der Patientinnen, die die Behandlung abgeschlossen hatten, betrug 14,2 Monate, verglichen mit einer medianen historischen Überlebenszeit von sechs Monaten oder weniger bei vergleichbaren Patientinnen, die eine Chemotherapie der vierten und fünften Linie erhalten.

„Es war auch spannend, durch anspruchsvolle immunologische Analysen die Mechanismen aufzeigen zu können, die der Wirksamkeit der Behandlung zugrunde liegen“, sagte Harari.

Eierstockkrebs hat sich bisher als weitgehend resistent gegen Immuntherapien erwiesen, von denen die meisten Killer-T-Zellen einspannen, die kranke und infizierte Zellen zerstören. Eierstockkrebszellen exprimieren jedoch Neoantigene, bei denen es sich um zufällig mutierte Proteine handelt, die Antitumor-T-Zell-Reaktionen aktivieren können. Derzeit werden bei Ludwig Lausanne und anderswo mehrere Ansätze entwickelt, um Neoantigene gezielt für die Krebsimmuntherapie einzusetzen. Der personalisierte Impfstoff mit dendritischen Zellen, der in den letzten zwölf Jahren unter der Leitung von Kandalaft und Coukos entwickelt wurde, ist einer davon.

Um den Impfstoff herzustellen, bringen Forscher zunächst aus Patientinnen isolierte Vorläufer-Immunzellen dazu, sich in dendritische Zellen zu verwandeln, die Killer-T-Zellen Krebsantigene präsentieren, um deren Antitumorreaktionen zu steuern und zu aktivieren. Diese dendritischen Zellen werden dann in Kultur vermehrt und mit einem Extrakt aus Krebszellen aus dem Tumor einer Patientin gepulst, der chemisch behandelt wird, um die Aufnahme und Verarbeitung von Antigenen durch die kultivierten Immunzellen zu verbessern. Der Impfstoff wird dann in die Lymphknoten der entsprechenden Patientin injiziert – die anatomische Stelle, an der dendritische Zellen Antitumor-T-Zellen aktivieren.

Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen erhielten ein Therapie-Regime, das sich in der vorherigen klinischen Studie als vielversprechend erwiesen hatte. Dazu gehört die Verabreichung des Impfstoffs mit dendritischen Zellen zusammen mit Bevacizumab, einer Standardtherapie gegen Eierstockkrebs, die auf VEGF-A abzielt. Dieser von Krebszellen ausgeschüttete Faktor fördert nicht nur die Bildung von Blutgefäßen, sondern behindert auch das Eindringen von Killer-T-Zellen in Tumore. Die Patientinnen erhielten zusätzlich eine Chemotherapie in niedrigen Dosen, um vorhandene T-Zellen aus den Lymphknoten zu entfernen und Platz für die neu infundierten T-Zellen zu schaffen. Ein Bestandteil der Chemotherapie, Cyclophosphamid, unterdrückt auch regulatorische T-Zellen, die die Reaktionen von Killer-T-Zellen hemmen.

In der aktuellen Studie erhielten die Patientinnen eine Chemotherapie, gefolgt von einer ACT mit Impfstoff-geprimten T-Zellen, die in Kultur in Gegenwart stimulierender Immunfaktoren vermehrt worden waren. Der ACT folgten mehrere Impfzyklen.

„Wir waren sehr froh, dass wir zeigen konnten, wie die Kombinationstherapie die Anti-Tumor-Immunantworten verbesserte und dass diese Veränderungen mit dem Nutzen für die Patientin korrelierten“, sagte Bobisse. „Vor allem konnten wir zeigen, dass T-Zellen, die auf die Neoantigene abzielen, durch die Kombinationstherapie neu belebt wurden und mit einem positiven Ansprechen auf die Therapie korrelierten.“ Darüber hinaus wurden DNA-Sequenzen, die für Neoantigene kodieren, auf welche die T-Zellen abzielen, in größerer Menge in der zirkulierenden Tumor-DNA gefunden, was darauf hindeutet, dass sie zur Zerstörung von Tumorzellen geführt haben.

„Diese Studie zeigt, wie rationale Ansätze zur Entwicklung von Immuntherapien dazu beitragen können, die Barrieren für Immunantworten zu überwinden, die durch eine Vielzahl von Krebsarten, nicht zuletzt Eierstockkrebs, errichtet werden“, sagte Coukos. „Sie hat uns auch wertvolle Erkenntnisse vermittelt, die wir sicher anwenden werden, um die Effizienz personalisierter Krebsimmuntherapien, die wir hier bei Ludwig Lausanne entwickeln, zu verbessern.“

Zusätzlich zur Position bei Ludwig Lausanne leitet Coukos die Abteilung für Onkologie am Universitätsspital Lausanne (UNIL CHUV) und ist Co-Direktor des Schweizerischen Krebszentrums Léman, Harari ist Teammitglied im Hi-TIDe und außerordentlicher Professor an der Universität Lausanne (UNIL) und Kandalaft ist außerordentliche Professorin an der Universität Lausanne (UNIL) und Direktorin des Zentrums für experimentelle Therapeutik am Universitätsspital Lausanne.

Diese Studie wurde von Ludwig Cancer Research, den U.S. National Institutes of Health, der Marcus Foundation, der Ovarian Cancer Immunotherapy Initiative, dem Pennsylvania Department of Health, der OvaCure Foundation, der Biltema Foundation, der Paul Matson Foundation, der Cancer Foundation, der Universität Lausanne, der École Polytechnique Fédérale de Lausanne, der Universität Genf, der Universität Bern, der Université de Fribourg und dem Schweizer Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation unterstützt.