Kombination zielgerichteter Therapien verbessert Überleben mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Die Ergebnisse der BEACON CRC-Phase-III-Studie zeigen, dass die zielgerichtete Dreifachtherapie gegen BRAF-Mutationen bei progredienten metastasierten kolorektalen Tumoren das Gesamtüberleben und das objektive Ansprechen im Vergleich zur Standardversorgung signifikant verbessert. (1)

Die auf dem ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2019 vorgestellten Daten legen nahe, dass die Kombination aus drei Wirkstoffen – Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab – die Chemotherapie für jeden siebten Patienten mit metastasierten Darmkrebs mit einer BRAF-Mutation ersetzen sollte.

“Dies sind sehr aufregende Ergebnisse, da wir seit vielen Jahren versuchen, das BRAF-mutierte Kolorektalkarzinom zu bekämpfen. Es ist ermutigend, bei Patienten mit solch aggressiver Tumorbiologie eine so deutliche Verbesserung des Gesamtüberlebens und des Ansprechens zu sehen. Hoffentlich wird dies bald zu einem verbesserten Zugang zu dieser Behandlung für Patienten führen, bei denen derzeit ein so großer Bedarf besteht “, sagte der Studienautor Dr. Scott Kopetz vom UT MD Anderson Cancer Center in Houston.

Kopetz erklärte, dass die Kombination aus drei Wirkstoffen auf einem wachsenden Verständnis der Aktivierung von Krebsgenen wie BRAF und der Auswirkungen gezielter Therapien aufbaut. „Darmkrebs spricht nicht auf die alleinige BRAF-Therapie an, weil sich die Tumorzellen nach der Erstbehandlung durch andere Mechanismen anpassen. Bei dieser dreifach zielgerichteten Therapie verwenden wir eine sehr wissenschaftlich logische Kombination, um BRAF und diese anderen Mechanismen zu hemmen “, betonte er.

Zur Relevanz der neuen Daten betonte Prof. Andrés Cervantes vom Biomedizinischen Forschungsinstitut INCLIVA  an der Universität Valencia, dass es wichtig sei, alle Patienten mit Darmkrebs angesichts der BEACON-CRC-Befunde auf BRAF-Mutationen zu testen. “Wir haben jetzt eine spezifische Behandlung, die den natürlichen Krankheitsverlauf bei Patienten mit BRAF-Mutationen verändern kann und besser ist als die vorherige Therapie. Daher ist es wichtig, dass Patienten routinemäßig getestet werden.”

Er hob auch den Chemotherapie-freien Charakter der in der Studie verwendeten zielgerichteten Kombination hervor. „Bei vielen anderen Krebsarten, insbesondere bei Darmkrebs, werden häufig biologische zielgerichtete Therapien in Kombination mit Chemotherapie angewendet. Die Tatsache, dass wir diese zielgerichtete Kombination ohne die Notwendigkeit einer Chemotherapie verabreichen können, ist eine sehr gute Nachricht für die Patienten, nicht zuletzt wegen der Nebenwirkungen, die sie normalerweise bei einer Chemotherapie haben “, fügte er hinzu.

„Derzeit sollte sich die gezielte Therapie wahrscheinlich auf die Patientengruppe beschränken, die in der BEACON CRC-Studie behandelt wurde und nach ein oder zwei vorangegangenen Chemotherapielinien eine Progression gezeigt hatte. Es ist jedoch wichtig, dass wir die Anwendung in anderen Situationen untersuchen, in denen auch mehr Patienten mit BRAF-Mutationen profitieren können, einschließlich Patienten mit weniger fortgeschrittener metastasierter Erkrankung und möglicherweise in der adjuvanten Situation nach einer primären Operation mit kurativer Absicht “, schloss Cervantes.

Studienergebnisse

In der weltweiten BEACON-CRC-Studie (NCT02928224) wurden 665 Patienten mit BRAF^V600E-mutiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung nach 1 oder 2 vorherigen Regimen im metastasierten Stadium fortgeschritten war, randomisiert, um eine Triplett-Therapie, eine Dublett-Therapie (Encorafenib und Cetuximab) oder nach Wahl des Prüfarztes Irinotecan oder Folinsäure, Fluoruracil und Irinotecan (FOLFIRI) und Cetuximab zu erhalten.

Das mediane Gesamtüberleben betrug 9 Monate (95%-Konfidenzintervall [KI] 8-11,4) mit der zielgerichteten Triplett-Therapie im Vergleich zu 5,4 Monaten (95%-KI 4,8-6,6) mit der Standardtherapie (Hazard Ratio [HR] 0,52; 95%-KI 0,39-0,7; p<0,0001).

Die Rate des bestätigten objektiven Ansprechens nach verblindeter zentraler Überprüfung betrug mit der zielgerichteten Triplett-Therapie 26% (95%-KI 18-35) im Vergleich zu 2% (95%-KI <1-7); p<0,0001) für die Standardtherapie.

Das mediane Gesamtüberleben für die Dublett-Kombination betrug 8,4 Monate (95%-KI 7,5-11) im Vergleich zur Standardtherapie (HR 0,6; 95%-KI 0,45-0,79; p<0,0003). Die Studie hatte nicht die statistische Power, um Triplett- und Dublett-Therapien zu vergleichen, aber künftige Analysen werden untersuchen, welche Patienten am wahrscheinlichsten von Triplett- vs. Dublett-Kombinationen profitieren.

Die gegen BRAF^V600E gerichtete Behandlung wurde gut vertragen, mit nachteiligen Ereignissen ≥3. Grad bei 58% der Patienten unter Triplett-Behandlung, 50% der Patienten in der Dublett-Gruppe und 61% der Patienten in der Standard-Therapiegruppe.

In einer laufenden Studie (ANCHOR-CRC) werden die Auswirkungen der Triplett-Therapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem BRAF^V600E-mutierten Darmkrebs untersucht.

Referenz: 1 LBA-006 ‘BEACON CRC: a randomized, 3-Arm, phase 3 study of encorafenib and cetuximab with or without binimetinib vs. choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab in BRAF V600E–mutant metastatic colorectal cancer’. Annals of Oncology 30 (Supplement 4): iv137–iv151, 2019