Kombination zweier Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bei metastasiertem Urothelkarzinom

US-Wissenschaftler haben in einer Phase-I-Studie zwei Antikörper-Wirkstoff-Konjugate gleichzeitig zur Therapie des metastasierten Urothelkarzinoms (mUC) eingesetzt. Sie erhielten keine neuen Sicherheitssignale, aber eine objektive Ansprechrate (ORR) von 70 Prozent.

„Dies ist die erste Studie bei bösartigen Erkrankungen, die zeigt, dass Antikörper-Wirkstoff-Konjugate sicher in Kombination verabreicht werden können“, schreiben Erstautor Brad A. McGregor und Kollegen vom Dana Farber Cancer Institute der Harvard Medical School in Boston (MA/USA) in den „Annals of Oncology“.

Die Mediziner kombinierten die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate Sacituzumab-Govitecan (SG) und Enfortumab-Vedotin (EV), die bereits als Monotherapien für metastasiertes Urothelkarzinom (mUC) verwendet werden. Da die Therapeutika verschiedene Zielstrukturen ansteuern und unterschiedliche Toxine enthalten, wollten die Forscher die Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Kombination in einer Phase-I-Studie (clinicaltrials.gov: NCT04724018) bewerten. Dabei bestimmten sie, wie in einer Phase-I-Studie üblich, die maximal tolerierte Dosis (MTD) der Kombinationstherapie und ermittelten eine Dosisempfehlung für eine kommende Phase-II-Studie.

Verschiedene Zielstrukturen und Toxine

SG enthält einen Antikörper, der gegen das Trophoblasten-Zelloberflächen-Antigen-2 gerichtet ist und über einen abspaltbaren Linker an den antineoplastischen Wirkstoff 7-Ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN38) gebunden ist, einen Topoisomerase-I-Inhibitor und aktiven Metaboliten von Irinotecan. Das Konjugat wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) unter Auflagen zur Behandlung von therapierefraktärem Urothelkarzinom zugelassen, in der EU erstreckt sich die Zulassung nur auf Brustkrebs. Der in EV enthaltene Antikörper bindet an Nectin-4, und das Toxin ist in diesem Fall der Mikrotubuli-Inhibitor Monomethylauristatin E. EV ist seit April 2022 auch in der EU zur Therapie des Urothelkarzinoms zugelassen. Da SG und EV Haupttoxizitäten aufweisen, die sich nicht überlappen, ist die Sicherheitsfrage besonders relevant. Während EV hauptsächlich mit Neurotoxizität, Hautausschlag und Hyperglykämie einhergeht, umfassen die Haupttoxizitäten von SG Myelosuppression und Durchfall.

In die Studie mit dem Titel “The Double Antibody Drug Conjugate (DAD) phase I trial: sacituzumab govitecan plus enfortumab vedotin for metastatic urothelial carcinoma” wurden Patienten aufgenommen, die an einem mUC litten und bei denen es unter Platin- und/oder Immuntherapie zu einer Progression gekommen war. Der Leistungsstatus nach Eastern Cooperative Oncology Group musste ≤1 liegen. Die Patienten erhielten SG+EV an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus, bis es zu einer Progression oder einer inakzeptablen Toxizität kam. Primärer Endpunkt war das Auftreten dosislimitierender Toxizitäten während des 1. Zyklus. Mithilfe eines Bayes’schen Optimalintervalldesigns bestimmten die Wissenschaftler die Anzahl der Patienten, die mit jeder der 4 vorab festgelegten Dosisstufen (DLs) behandelt wurden, sowie die MTD der Kombinationstherapie. ORR, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben waren sekundäre Endpunkte.

Zwischen Mai 2021 und April 2023 wurden 24 Patienten aufgenommen; 1 Patient begann nie mit der Therapie und wurde von der Analyse ausgeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre (Bereich 41–88 Jahre); 11 Patienten erhielten ≥3 Therapielinien. Bei 78% (18/23) der Patienten kam es bei irgendeiner DL zu unerwünschten Ereignissen vom Grad ≥3, unabhängig von der Ursache. Es gab einen Todesfall durch Pneumonitis, die möglicherweise im Zusammenhang mit EV stand.

Hohe Gesamt-Ansprechrate

McGregor und Kollegen empfehlen als Phase-II-Dosen SG 8 mg/kg und EV 1,25 mg/kg mit Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF); als MTDs ermittelten sie SG 10 mg/kg und EV 1,25 mg/kg. Die ORR betrug 70% (16/23; 95%-Konfidenzintervall 47–87), darunter 3-mal vollständiges Ansprechen. Bei 3 Patienten kam es zur Progression. Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten sprachen 9/23 Patienten weiterhin an, 6 sogar über 12 Monate.

„Die Kombination zeigte eine ermutigende Aktivität bei Patienten mit mUC mit hohen Ansprechraten, einschließlich klinisch signifikanter vollständiger Remissionen“, resümieren die Harvard-Forscher. Weitere Studien zur Untersuchung von SG und EV, auch kombiniert mit Pembrolizumab, seien in der Entwicklung, kündigen sie an.

Die Herausgeber der „Annals of Oncology“ wählten die Arbeit von McGregor et al. als „paper of the month“. In einem Podcast klärte Thomas Powles, Spezialist für Urothelkarzinome beim Barts Cancer Institute in London (Großbritannien) und Editor-in-Chief der Zeitschrift, einige Fragen mit dem Erstautor. So findet Powles es ziemlich ungewöhnlich, dass in der Studie nicht einfach die Dosis reduziert wurde, sondern G-CSF zur Unterstützung eingesetzt wurde. McGregor erklärte, dass sich bei der stufenweisen Patientenaufnahme häufig febrile Neutropenie als einzige Nebenwirkung gezeigt habe, sodass man sich nach den ersten 6 Patienten entschied, den Leitlinien der American Society of Clinical Oncology entsprechend, prophylaktisch die Anwendung zu G-CSF ermöglichen, was dann auch zumeist eingesetzt wurde.

(ms)