Kombinationstherapie vielversprechend gegen Maligne Nervenscheidentumore

Laut einer Laborstudie unter der Leitung von Forschern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center könnte eine Kombination aus zwei Krebsmedikamenten gegen Maligne Nervenscheidentumore (MPNSTs) wirksam sein – Weichteiltumoren, die erstaunlich resistent gegen Chemotherapie und Bestrahlung sind.

Beide Medikamente beeinträchtigen das Zellwachstum und die Replikation, haben jedoch unterschiedliche Aktionsmechanismen. Gemeinsam unterdrückten sie das Wachstum von MPNSTs in Mausmodellen der menschlichen Erkrankung, stellten die Wissenschaftler fest. Die Ergebnisse wurden am 24. November 2023 in der Zeitschrift „Science Advances“ veröffentlicht.

MPNSTs wachsen im Weichgewebe, das die Nervenzellen umgibt. Sie werden häufig mit Neurofibromatose Typ 1 in Verbindung gebracht, einer genetischen Erkrankung, die durch eine Mutation im tumorsupprimierenden Gen NF1 verursacht wird. Diese Tumoren sind zwar selten, aber aggressiv und bekanntermaßen schwer zu behandeln.

„Jede einzelne klinische Studie, die bisher durchgeführt wurde, war eine negative Studie – es gab viele Studien und nur sehr begrenzte Remissionen“, erläutert Dr. Christine Pratilas, außerordentliche Professorin für Onkologie an der Johns Hopkins und leitende Autorin der Studie. „Deshalb arbeiten wir ständig an besseren Behandlungen.“

Pratilas und ihre Mitarbeiter wandten sich SHP2-Inhibitoren zu, einer neuen Klasse von Krebsmedikamenten. Sie beeinträchtigen Zellwachstum und -teilung auf vielfältige Weise und haben sich in klinischen Studien für andere Krebsarten wie kolorektale und gastrointestinale Stromatumoren als vielversprechend erwiesen.

Erste Experimente in MPNST-Zelllinien zeigten, dass das Ausschalten des Gens, das SHP2 erzeugt, das Wachstum von Tumorzellen unterdrückte. Dies deutete darauf hin, dass SHP2 ein vielversprechendes Angriffsziel für Medikamente für diese Patientengruppe sein könnte.

Anschließend testeten die Forscher ein SHP2-Inhibitor-Medikament, TNO155, in Kombination mit Ribociclib. Ribociclib gehört zu einer Kategorie von Medikamenten, die CDK4/6-Inhibitoren genannt werden und auch dazu beitragen, die Teilung von Krebszellen zu verhindern.

Pratilas und ihre Kollegen testeten die Medikamente in sechs verschiedenen von Patienten stammenden Xenotransplantaten – Modellen, bei denen menschliche Tumore in Mäuse transplantiert werden. Dieser Ansatz ermöglichte es den Forschern zu sehen, wie sich die gleiche Behandlung bei einer Vielzahl von Patienten mit unterschiedlicher Tumorgenetik auswirken könnte.

Der SHP2-Inhibitor allein wirkte in der Hälfte der getesteten Mausmodelle gut. Die Zugabe von Ribociclib verstärkte die tumorunterdrückende Wirkung in den anderen Modellen.

Die Kombination der Medikamente führte zu einer Remission, die im Laufe der Zeit besser anhielt. Vier Wochen nach Beginn der Studie schien TNO155 allein bei einigen Mäusen etwa genauso wirksam zu sein wie die beiden Medikamente in Kombination. Aber nach zehn Wochen begannen die Tumoren bei Mäusen, die nur mit TNO155 behandelt wurden, zu wachsen, während die Kombinationsstrategie die Tumore immer noch effektiv in Schach hielt.

Zusammengenommen störten die Medikamente die Tumorzellreplikation und lösten den Zelltod aus, wie die Studie zeigte.

Diese beiden Medikamente werden derzeit zusammen in einer unabhängigen klinischen Studie für verschiedene Krebsarten getestet. Andere Krebsarten wie Melanome und Lungenkrebs können ebenfalls durch Mutationen in NF1 entstehen, sodass die Medikamentenkombination bei anderen Tumorarten ähnlich wirksam sein könnte.

„Klinische Studien zu SHP2-Inhibitoren am Menschen sind relativ neu, daher ist eher unbekannt, wo sie erfolgreiche klinische Anwendungen erzielen werden“, sagt Pratilas. „Unsere Daten stützen SHP2 als Ziel für Tumore, die durch den Verlust von NF1 verursacht werden.“

Zu den Co-Autoren der Studie gehörten Jiawan Wang, Ana Calizo, Lindy Zhang, Kai Pollard und Nicolas Llosa von Johns Hopkins. Weitere Autoren kamen vom Pacific Northwest National Laboratory in Seattle, dem Siteman Cancer Center an der Washington University in St. Louis, dem Masonic Cancer Center und Department of Biomedical Engineering an der University of Minnesota und den Novartis Institutes for BioMedical Research in Cambridge, Massachusetts.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse der Novartis Institutes for BioMedical Research, der NF Research Initiative, Hyundai Hope on Wheels, des Neurofibromatosis Therapeutic Acceleration Program, der Children’s Cancer Foundation und des Sidney Kimmel Cancer Center Core National Institutes of Health (P30 CA006973) unterstützt.

Pratilas und Wang sind Erfinder einer von der Johns Hopkins University und Novartis gehaltenen/eingereichten Patentanmeldung, die Verbindungen und Zusammensetzungen für die MPNST-Behandlung abdeckt. Pratilas erhielt Forschungsstipendien von Novartis und Kura Oncology sowie Beratungshonorare von Day One Biopharmaceuticals und Genentech. Diese Beziehungen werden von der Johns Hopkins University gemäß ihren Richtlinien zu Interessenkonflikten gemanagt.