Kopienzahlveränderungen fördern Immuntherapie-Resistenz beim Melanom

Melanomzellen entwickeln durch DNA-Kopienzahlveränderungen Resistenz gegen Immuntherapien. Forschende aus Los Angeles schlagen vor, Apoptose-fördernde Wirkstoffe zur Rezidivprävention einzusetzen.

Das Team fand heraus, dass rezidivierende Melanomtumoren häufig genomische DNA-Kopienzahlvarianten erwerben, die zu Deletionen oder Amplifikationen von DNA-Abschnitten führen. Besonders betroffen sind häufig Gene, die die Apoptose der Krebszellen nach Immunangriffen kontrollieren. Die kumulative Wirkung solcher Kopienzahlveränderungen – oft unter Beteiligung mehrerer Zelltod-Gene – verschafft Tumorzellen einen Überlebensvorteil und führt dazu, dass Tumoren nach zunächst erfolgreicher Immuntherapie Monate oder Jahre später wiederkehren.

Rezidive nach wie vor häufig

Die Ergebnisse, veröffentlicht im Journal „Immunity“, legen nahe, Tumorzellen pharmakologisch empfänglicher für Apoptose zu machen, um die Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren zu erhalten oder wiederherzustellen. „Die Resistenzentwicklung wird oft auf Einzelmutationen zurückgeführt“, erläutert Dr. Roger Lo vom UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center in Los Angeles (USA), „doch diese Studie zeigt, dass großskalige Mutationen wie Kopienzahlveränderungen ein effektiver Mechanismus für Krebszellen sind, um sich Therapiedruck anzupassen.“ Die Resistenz gegenüber Immuntherapie bleibt eine der großen Herausforderungen der Onkologie. Während viele Patienten initial ansprechen, erleben 40–60 Prozent ein Rezidiv.

Zur Erforschung der Resistenzentwicklung analysierten die Forschenden Tumorproben vor und nach Rezidiv sowie Zelllinien- und Mausmodelle. Zusätzlich wurden publizierte Datensätze zu Resistenzgenen herangezogen. Die Sensitivierung residualer Tumoren durch pro-apoptotische Medikamente stellte im Experiment die Fähigkeit aktivierter T-Zellen, Tumorzellen abzutöten, wieder her. In Mausmodellen konnte ein Rückfall verhindert werden, wenn Apoptose-induzierende Arzneimittel zu Immuntherapien hinzugefügt wurden.

Hohe klonale Heterogenität bei Rezidiven

Ein weiteres zentrales Ergebnis war die Bedeutung der Einzelzell-Genomanalyse: Einige resistenzassoziierte Kopienzahlveränderungen fanden sich bereits vor Behandlungsbeginn in Subpopulationen der Tumorzellen. Zudem bestand eine erhebliche klonale Heterogenität bei Rezidiven.

Derartige genomische Veränderungen begünstigen die natürliche Selektion resistenter Klone und tragen bereits prätherapeutisch zur Therapieresistenz bei. Für manche Patienten ist ein reines „wait and see“ während der Remission daher nicht optimal. Ziel zukünftiger Forschung ist die Entwicklung von Studien zur Früherkennung und gezielten Prävention von Rezidiven mittels pro-apoptotischer Strategien. (ins)