Krebs bei Frauen: Forscher identifizieren neue Proteine der DNA-Reparatur

Forscher der University of Pennsylvania School of Medicine, USA, haben mehrere Proteine zur Unterstützung der DNA-Reparatur identifiziert, die ein Ziel für die Behandlung von Krebserkrankungen der weiblichen Fortpflanzungsorgane sein könnten.

Die Unterbrechung des Kreislaufs von DNA-Schäden und -Reparatur ist eine der Hauptursachen für Krebs, schreiben die Autoren eingangs. Nun haben die Wissenschaftler um Prof. Sarah Hengel von der University of Pennsylvania School of Medicine, USA, eine Reihe von Proteinen zur Unterstützung der DNA-Reparatur identifiziert, die ein Ziel für die Behandlung von Krebserkrankungen der weiblichen Fortpflanzungsorgane sein könnten. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Anders als bei Brustkrebs gibt es bei Gebärmutter- und Eierstockkrebs nur wenige wirksame Behandlungsmöglichkeiten außerhalb der Chirurgie, betonen die Forscher. Und es sei nicht ungewöhnlich, dass diese Tumore nach der ersten Chemotherapie zurückkehren. Oft werden Patienten mit diesen Krebsarten Chemotherapeutika verschrieben, aber manchmal schlägt diese Strategie nicht mehr an, und die Wissenschaftler wissen nicht genau, warum, schreiben die Autoren eingangs.

„Für diese Patientinnen gibt es keine guten Therapien, und deshalb konzentriere ich mich darauf, meinen Hintergrund in der Arzneimittelforschung zu nutzen, um Proteine anzuvisieren, von denen wir glauben, dass sie bei Krebserkrankungen der weiblichen Fortpflanzungsorgane eine Rolle spielen“, kommentiert Hengel.

Verlauf der Studie

Das Forschungsteam konzentrierte sich auf zwei DNA-Reparaturproteine – SWSAP1 und SWS1, die zusammen als Shu-Komplex bekannt sind. Mit Hilfe der so genannten C-Falle, die Laser als optische Pinzetten einsetzt und es ihrem Team ermöglicht, die Interaktion von Proteinen mit der DNA in Echtzeit zu beobachten, machte Hengel eine neue Entdeckung darüber, wie diese Proteine funktionieren.

Das Gerät ermöglicht es Hengel, Krebsvarianten oder Mutationen in den Proteinen zu exprimieren, die von der DNA eines Patienten stammen. „Wir stellen die Proteine direkt aus Krebszellen her, extrahieren sie und sehen uns buchstäblich an, wie diese mutierten Proteine funktionieren“, erklärt sie. „Es kann sein, dass einige Patienten Mutationen haben, die anders funktionieren als die, die keine Mutationen haben. Auf diese Weise können wir in Zukunft feststellen, welche Varianten schädlich sind und für bestimmte Behandlungen anfällig sind“, fügt sie hinzu.

Potenzielles Ziel von Medikamenten

Wie sich herausstellte, könnte der Shu-Komplex als Backup-System für BRCA2 fungieren. SWSAP1-SWS1 hilft bei der Reparatur beschädigter DNA, indem es eine Reihe von Reparaturproteinen an den Ort der Beschädigung bringt und dafür sorgt, dass sie an der DNA haften und sich entlang der DNA bewegen, um ihre Reparaturen durchzuführen. BRCA2 entfernt Beschichtungen auf DNA-Strängen, um sicherzustellen, dass die Reparaturproteine ihre Ziele erreichen können.

Es wurde festgestellt, dass sowohl BRCA2 als auch der Shu-Komplex mit ähnlichen Proteinen zusammenarbeiten. Ein wichtiger Akteur ist der „molekulare Matchmaker“ RAD51, der sich an gebrochene DNA-Stränge heftet und ihnen hilft, ihren Weg zu ihrem Geschwisterstrang zu finden, der dann als Vorlage für die Reparatur seines Zwillings dient.

Ein weiteres Protein, RPA, wirkt wie ein Ersthelfer bei der DNA-Reparatur, indem es sich an den „gespaltenen Enden“ der Einzelstrang-DNA festhält und diese schützt. Wenn der Shu-Komplex vorhanden ist, hilft er RPA dabei, sich entlang des DNA-Strangs zu bewegen, was eine effizientere Reparatur ermöglicht. „Wir wussten, dass RAD51 und RPA mit dem Shu-Komplex verwandt sind, aber niemand bisher hatte eine gründliche biochemische oder zelluläre Charakterisierung vorgenommen“, so Hengel.

Diese Reparaturprozesse seien zwar hochwirksam, aber nicht perfekt, so die Autoren. Im Laufe der Zeit können akkumulierte DNA-Schäden, die durch Umweltgifte verursacht werden, zur Alterung und zu Krankheiten wie Krebs beitragen. Shu-Komplex-Defekte wurden beispielsweise bei Brust-, Gebärmutter-/Endometrium- und Prostatakrebs festgestellt. Krebszellen erleiden aufgrund ihrer schnellen Teilung mehr DNA-Schäden als gesunde Zellen, so dass sie besonders auf Reparaturmechanismen angewiesen sind. Wenn diese Reparatursysteme beeinträchtigt werden – entweder durch natürliche Mutationen oder durch gezielte Behandlungen – sind Tumore anfälliger für Zerstörung, erklären sie weiter.

Aus diesem Grund wollten die Forschenden herausfinden, was passiert, wenn der Shu-Komplex von Tumoren außer Betrieb gesetzt wird. Sie fanden heraus, dass bestimmte Krebsarten zum Überleben in hohem Maße auf diese Proteine angewiesen sind.