Krebsimmuntherapie: Bestimmte Wirkstoffe könnten negative Wirkung von Opioiden aufheben

Opioide werden häufig bei krebsbedingten Schmerzen eingesetzt, können aber die Wirkung einer Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie verringern. Zwei Wirkstoffe konnten im Mausmodell für Kopf-Hals-Krebs die Ansprechraten auf eine Krebsimmuntherapie verbessern.

Opioide können das Immunsystem unterdrücken und so die Wirksamkeit der Immuntherapie verringern. Neue Forschungsergebnisse der Universität Pittsburgh und des UPMC Hillman Cancer Center (USA) zeigen, dass peripher beschränkte OPRM1-Antagonisten (PAMORAs) die opioidinduzierte Immunsuppression blockieren und die Ansprechraten auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie in einem Mausmodell für Kopf- und Halskrebs verbessern.

PAMORAs blockieren die Wirkung von Opioiden im gesamten Körper, aber da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können, bleibt die schmerzlindernde Wirkung erhalten. Im Rahmen der Studie wurden die beiden PAMORAs Methylnaltrexon und Axelopran – letzteres ein neuer Wirkstoff – getestet. Methylnaltrexon ist auch in Europa zur Linderung von opioidbedingter Verstopfung zugelassen.

Auswirkung auf Krebsimmuntherapie begrenzen, bei guter Schmerzlinderung

Der Studie zufolge könnten PAMORAs parallel zur Immuntherapie und zu Opioiden verabreicht werden, um die negativen Auswirkungen von Opioiden auf die Krebsimmuntherapie zu begrenzen bei gleichzeitig guter Schmerzlinderung.

„Besonders bei Kopf-Hals-Tumoren, die zu den schmerzhaftesten Krebsarten gehören, ist es wichtig, dass sich die Patienten während der Behandlung wohlfühlen“, betonte die Hauptautorin der Studie Dr. Nicole Scheff, Assistenzprofessorin in der Abteilung für Neurobiologie an der Pitt School of Medicine und am UPMC Hillman. „Opioide wie Morphin sind die primäre und zuverlässigste Strategie zur Behandlung von krebsbedingten Schmerzen, aber unsere Forschung zeigt, dass sie die Fähigkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Reaktivierung der tumorassoziierten Immunantwort einschränken.“

In der neuen Studie fanden Scheff und ihr Team heraus, dass Morphin die Reaktion auf eine Anti-PD1-Immun-Checkpoint-Therapie in einem Mausmodell für Mundhöhlenkrebs unterdrückte: Tiere, die Morphin erhielten, hatten weniger krebsabtötende CD8-T-Zellen in ihren Tumoren, größere Tumore und ein schlechteres Überleben.

Eine Analyse von Proben sowohl von Mäusen als auch von Patienten mit Kopf-Hals-Krebs ergab, dass Morphin an einen Opioidrezeptor namens OPRM1 auf CD8-T-Zellen bindet und so deren Aktivität unterdrückt und die stärkende Wirkung der Anti-PD1-Therapie aufhebt. Scheff zufolge werden Immun-Checkpoint-Therapien bei rezidivierendem und metastasierendem Krebs zum Standard der Behandlung, aber die Ansprechraten liegen bei Kopf-Hals-Krebs unter 20 Prozent.

Ausblick: Wie wirken andere Opioidderivate?

„Das Spannendste an dieser Forschung ist, dass wir möglicherweise herausfinden konnten, warum eine Untergruppe von Kopf-Hals-Krebs-Patienten, die auf dem Papier auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren ansprechen sollte, dies nicht tut“, so Scheff. „Um die Ansprechraten zu verbessern, könnten Kliniker die Verschreibung von Opioiden vor einer Immuntherapie einschränken. In Fällen, in denen dies aufgrund starker Schmerzen nicht möglich ist, deuten unsere Forschungsergebnisse darauf hin, dass PAMORAs die Analgesie aufrechterhalten und dem Immunsystem erlauben können, seine Arbeit zu tun.“

Wenn Methylnaltrexon und Axelopran zusammen mit Morphin verabreicht wurden, blockierten sie die opioidinduzierte Immunsuppression bei Mäusen fast vollständig, sodass Anti-PD1 wirksam werden konnte. Jetzt untersuchen die Forscher, wie andere Opioidderivate, die auf den OPRM1-Rezeptor wirken, wie Buprenorphin, das Immunsystem beeinflussen.