Kutanes Melanom: Immuntherapie-Kombination zeigt gute Ergebnisse

Eine Behandlung mit Vidutolimod und dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Nivolumab vor der Operation führte in einer Phase-II-Studie bei 55 Prozent der Patienten mit kutanem Melanom im Stadium III zu einer Tumorkontrolle.

Die Ergebnisse, die in der Fachzeitschrift „Cancer Cell“ veröffentlicht wurden, unterstützen die Entwicklung von Vidutolimod zur Behandlung des kutanen Melanoms und liefern wichtige Erkenntnisse, die die Erforschung dieses Medikaments für den Einsatz bei anderen Krebsarten voranbringen könnten. Geleitet wurde die Studie von der University of Pittsburgh, dem UPMC Hillman Cancer Center und dem National Cancer Institute (NCI).

„Dies ist die erste und bisher einzige klinische Studie, in der die neuartige Kombination aus Nivolumab und dem experimentellen Medikament Vidutolimod in der neoadjuvanten Phase getestet wurde“, sagte der Hauptautor der Studie, Dr. Diwakar Davar, Associate Professor an der Pitt School of Medicine und am UPMC Hillman. Es sei aufregend, dass eine Ansprechrate von 55 Prozent erreicht wurde, die mit den derzeit zugelassenen Immuntherapiekombinationen vergleichbar sei.

Angriffspunkt Toll-like-Rezeptor 9

Vidutolimod, das noch nicht von der US-Arzneimittelbehörde (FDA) zugelassen ist, zielt auf den Mustererkennungsrezeptor TLR9 ab, ein Protein, das eine entscheidende Rolle bei der Auslösung von angeborenen Immunreaktionen spielt. Wirkstoffe, die auf TLR9 abzielen, werden aufgrund ihrer immunstärkenden Wirkung häufig in Arzneimitteln und Impfstoffen eingesetzt, aber es ist weniger darüber bekannt, wie sie in Kombination mit anderen Krebstherapien wirken.

In dieser klinischen Phase-II-Studie erhielten 31 Patienten mit resezierbarem Melanom im Hochrisikostadium 3 vor der Operation sieben Injektionen von Vidutolimod in ihre Tumore und drei Runden intravenöses Nivolumab. Nach der Operation erhielten sie ein Jahr lang weiterhin alle vier Wochen beide Medikamente.

Nach der präoperativen Therapie sprachen 55 Prozent der Patienten so gut an, dass weniger als 10 Prozent der lebensfähigen Tumorzellen im chirurgischen Präparat verblieben, was, wie frühere Untersuchungen gezeigt haben, ein guter Prädiktor für das Langzeitüberleben von Melanompatienten ist. Die anderen 45 Prozent der Patienten sprachen entweder teilweise (10–50 Prozent lebensfähiger Tumor) oder gar nicht an (>50 Prozent lebensfähiger Tumor).

Bei den Patienten mit starkem pathologischen Ansprechen auf die Kombinationstherapie lagen nach zwei Jahren die Raten des rezidivfreien Überlebens bzw. des Überlebens ohne Fernmetastasen bei 88 bzw. 94 Prozent.

Stimulation der Anti-Tumor-Immunität

Als die Forschenden die Tumore und das Blut der Patienten mit hoher Ansprechrate mit denen verglichen, die nicht so gut ansprachen, stellten sie fest, dass plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) und myeloische Zellen in den ersteren im Vergleich zu den letzteren angereichert waren. pDCs verstärken die Fähigkeit der T-Zellen, Tumore zu eliminieren. Myeloide Zellen können Immunreaktionen in Tumoren unterdrücken, können aber durch verschiedene Wirkstoffe, einschließlich TLR-Agonisten, zur Verstärkung der Krebsimmuntherapie eingesetzt werden. Weder pDCs noch myeloische Zellen sind bei Patienten, die nur mit Nivolumab behandelt werden, typischerweise angereichert, sodass diese Beobachtungen darauf hindeuten, dass Vidutolimod die Anti-Tumor-Immunität auf eine einzigartige Weise stimuliert.

In Experimenten unter der Leitung von Dr. Amanda Paulovich vom Fred Hutch Cancer Center, die im Rahmen des NCI-Konsortiums für klinische Proteomanalyse durchgeführt wurden, konnten die Forschenden mithilfe der Massenspektrometrie zeigen, dass die meisten Patienten, die mit Vidutolimod und Nivolumab behandelt wurden, höhere Konzentrationen wichtiger immunbezogener Proteine aufwiesen, was darauf hindeutet, dass der Wirkung der Medikamente einzigartige Signaturen der TLR9-Aktivierung zugrunde liegen.

„Für jedes Medikament ist es wichtig, Proteine oder Marker messen zu können, die anzeigen, ob ein Medikament wirkt oder nicht, was als pharmakodynamische Reaktion bezeichnet wird“, so Davar. „Das ist so, als wenn man Benzin ins Auto tankt und die Tankanzeige nach oben geht, um anzuzeigen, dass der Tank voll ist. Vor dieser Arbeit hatten wir keinen pharmakodynamischen Parameter für TLR9-Agonisten und andere angeborene Agonisten, sodass die Identifizierung einer Proteinsignatur, die mit der Verabreichung von TLR9 in Verbindung steht, eine wichtige Erkenntnis war.“

Zusammenhang mit Darmmikrobiom

Das Team analysierte auch das Darmmikrobiom der Patienten. Bemerkenswerterweise wiesen die Patienten, deren Tumore am stärksten schrumpften, höhere Werte an gramnegativen Bakterien auf, Bakterien, die normalerweise nicht mit dem Ansprechen auf eine Anti-PD1-Therapie in Verbindung gebracht werden, wie viele andere Studien zeigen, darunter auch die Forschung von Davar und den Co-Autoren Hassane Zarour, Professor an der Pitt School of Medicine und am UPMC Hillman, sowie Giorgio Trinchieri, Leiter des Labors für integrative Krebsimmunologie am National Cancer Institute.

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Mechanismen, mit denen das Darmmikrobiom die Reaktionen auf eine Krebsimmuntherapie moduliert, je nach spezifischer Therapie unterschiedlich sein können“, so Zarour. „Diese neuen Erkenntnisse unterstreichen die Komplexität und Kontextabhängigkeit der Auswirkungen des Darmmikrobioms auf die Krebsimmuntherapie und sind Anlass für laufende Studien zur Bestätigung dieser Beobachtung.“