Kynurenin-Stoffwechselweg: Gene für Augenfarbe sind wichtig für eine gesunde Netzhaut

Dresdner Forscher untersuchten, ob vier Gene der Fruchtfliege Drosophila, die für die Farbgebung der Augen verantwortlich sind, auch für die Gesundheit des Netzhautgewebes essenziell sein könnten.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Stoffwechselwege in Verbindung mit externen Stressfaktoren die Gesundheit von Zellen beeinflussen. Viele menschliche Krankheiten, darunter Netzhaut- und andere neurodegenerative Erkrankungen, sind mit Störungen in Stoffwechselwegen verbunden. Elisabeth Knust leitet ein Team von Forschern des Max-Planck-Instituts für molekulare Zellbiologie und Genetik (MPI-CBG) in Dresden. Die Wissenschaftler untersuchten, welche Rolle der Kynurenin-Stoffwechselweg bei der Erhaltung der Netzhautgesundheit unter Stressbedingungen spielt.

Der evolutionär konservierte Kynurenin-Stoffwechselweg reguliert eine Vielzahl von biologischen Prozessen. Eine Unterbrechung oder fehlerhafte Aktivität kann zur Bildung von toxischen oder schützenden Biomolekülen oder Metaboliten führen. Diese können die Gesundheit des Gehirns, einschließlich der Netzhaut, verschlechtern oder verbessern. Das Forscherteam arbeitete mit Fliegen als Modellorganismus, um die Rolle einzelner Metaboliten für die Gesundheit der Netzhaut zu erforschen. Die Wissenschaftler untersuchten vier Fliegengene – cinnabar, cardinal, white und scarlet – benannt nach einer veränderten Augenfarbe nach deren Verlust. „Da der Kynurenin-Stoffwechselweg von der Fliege bis zum Menschen konserviert ist, haben wir uns gefragt, ob diese Gene die Gesundheit der Netzhaut unabhängig von ihrer Rolle bei der Pigmentbildung regulieren“, erklärt Sarita Hebbar, eine der Hauptautorinnen der Studie.

Die Forschenden untersuchten verschiedene Mutationen der Fruchtfliege Drosophila melanogaster mit einer Kombination aus Genetik, veränderter Ernährung und biochemischer Analyse der Produkte des Kynurenin-Stoffwechselwegs. Sofia Traikov, eine der Mitautorinnen, entwickelte eine Methode zum Nachweis und zur Quantifizierung dieser Stoffwechselprodukte. Dadurch war es möglich eine Verbindung zwischen dem Gesundheitszustand der Netzhaut und der Konzentration verschiedener Metabolite herzustellen. Die Wissenschaftler entdeckten, dass der Metabolit 3-Hydroxykynurenin (3OH-K) die Netzhaut schädig. Zudem konnten sie zeigen, dass der Grad der Degeneration durch das Verhältnis zwischen dem toxischen 3OH-K und schützenden Metaboliten wie Kynureninsäure (KYNA) beeinflusst wird. Sarita ergänzt: „Wir haben auch zwei dieser Metaboliten an normale Fliegen verfüttert und festgestellt, dass 3OH-K die stressbedingten Netzhautschäden verstärkt, während KYNA die Netzhaut vor stressbedingten Schäden schützt.“ Das bedeutet, dass die Gesundheit der Netzhaut unter bestimmten Bedingungen durch Veränderung des Verhältnisses der KP-Metaboliten verbessert werden kann.

Die Forschenden konnten durch gezielte Beeinflussung dieser vier Gene und damit der vier verschiedenen Schritte innerhalb des Stoffwechselwegs zeigen, dass nicht nur die Anhäufung von 3OH-K an sich, sondern auch dessen Verbleib in bestimmten Zellkompartimenten oder Organellen und damit seine Verfügbarkeit für weitere Reaktionen wichtig für die Gesundheit der Netzhaut sind.

„Diese Arbeit zeigt, dass der Kynurenin-Stoffwechselweg nicht nur für die Farbe des Fliegenauges nötig ist, sondern dass seine Metaboliten wichtig für die Regulierung zellulärer Funktionen und somit für die Gesundheit der Zellen sind“, sagt Elisabeth Knust, die die Studie leitete. Sie schlussfolgert: „Für zukünftige Therapien, die auf Krankheiten mit gestörter Funktion des Kynurenin-Stoffwechselwegs abzielen, wie sie beispielsweise bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen beobachtet werden, müsste das Verhältnis der verschiedenen Metaboliten und die spezifischen Stellen, an denen sie sich ansammeln, sowie ihre Aktivität berücksichtigt werden.“