Leberfunktion: Endothelzellen übersetzen biologische Informationen

Die Lebergefäße spielen bei der metabolischen Zonierung der Leber eine wichtige Rolle: Die Endothelzellen der Lebersinusoide geben angiokrine Signale an die benachbarten Leberzellen ab und können so die Funktion der Leberzellen gezielt beeinflussen. Doch woher wissen die Endothelzellen der Leber eigentlich, welche Signale sie produzieren sollen?

Wissenschaftler der Medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg und des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) haben einen grundlegenden Mechanismus entdeckt: Blutfluss und die dabei entstehenden biomechanischen Kräfte bestimmen, welches Signalprogramm die Endothelzellen aktivieren. Über den Wnt-Signalweg steuern sie damit die Funktion benachbarter Leberzellen. Die Ergebnisse wurden in „Nature Communications“ veröffentlicht.

Hämodynamische Kräfte am Werk

Mithilfe genetischer Mausmodelle, Einzelzell-Analysen, räumlicher Proteomik und biomechanischer Untersuchungen konnten die Forschenden zeigen, dass Leber-Endothelzellen kontinuierlich die mechanischen Kräfte wahrnehmen, die durch den Blutfluss entstehen. Nicht Sauerstoff- oder Stoffwechselgradienten, sondern diese hämodynamischen Kräfte programmieren das molekulare Profil der Gefäßzellen und steuern dadurch die lokale Produktion von Wnt-Signalen, welche die Identität und Funktion benachbarter Leberzellen bestimmen.

„Unsere Ergebnisse verändern grundlegend das Verständnis davon, wie Blutgefäße Organfunktionen steuern“, betont Studienleiter Prof. Hellmut Augustin. „Blutgefäße sind keine passiven Rohrleitungen. Sie messen die mechanischen Kräfte des Blutstroms und übersetzen diese in molekulare Steuerbefehle für das umliegende Gewebe.“

Darüber hinaus zeigte die Studie, dass auch die Gefäßzellen selbst räumlich für diese Aufgabe spezialisiert sind. Wnt-Rezeptoren finden sich genau dort, wo Endothelzellen auch Wnt-Signalmoleküle produzieren. Dadurch entstehen lokal begrenzte Signalkreise, welche die Identität verschiedener Gefäßnischen stabilisieren.

„Man kann sich Endothelzellen als Übersetzer von biologischen Informationen vorstellen“, erklärt der Erstautor der Studie, Dr. Ki Hong Lee. „Sie lesen physikalische Informationen aus dem Blutfluss aus und übersetzen sie in biochemische Signale, die den Leberzellen mitteilen, welche Aufgaben sie übernehmen sollen.“ Die biomechanisch gesteuerte Signalübertragung beeinflusst dabei nicht nur die benachbarten Leberzellen. Sie verändert auch die Gefäßzellen selbst, ihre Form sowie ihre Kommunikation mit anderen Gefäßzellen.

Übersetzung in angiokrine Steuerungsprogramme

Die Arbeit liefert damit erstmals einen detaillierten molekularen Mechanismus dafür, wie Zellen der Blutgefäße Signale aus ihrer Mikroumgebung aufnehmen und in angiokrine Steuerungsprogramme übersetzen. Dieses Prinzip wurde inzwischen für zahlreiche Organe wie Herz, Gehirn, Lunge, Knochen oder Niere beschrieben.

Da Störungen der räumlichen Organisation der Leber zu chronischen Lebererkrankungen, Fibrose und Leberkrebs beitragen können, eröffnet die Entdeckung nach Auffassung der Forschenden neue Perspektiven für zukünftige Therapien. Anstatt ausschließlich Leberzellen selbst zu behandeln, könnten künftig gezielt die steuernden Programme der Blutgefäße beeinflusst werden.