Leukämie: Mathematiker erproben Behandlungsabläufe an digitalen Zwillingen

Ein Medikament zur Unterstützung der Blutbildung könnte bei einer bestimmten Leukämietherapie günstiger wirken, wenn es vor statt nach der Chemotherapie gegeben wird. Das zeigen Computersimulationen unter Beteiligung der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg.

Das Forschungsteam um die Mathematiker Prof. Sebastian Sager, Dr. Adrian Reimann und Anna Gebhard vom Institut für Mathematische Optimierung verglich dafür 323 Behandlungsabläufe. In einer zweiten Studie entwickelte es einen Ansatz, der starke Schwankungen wichtiger Abwehrzellen bei Kindern mit Leukämie im Modell abmilderte. Beide Ergebnisse könnten helfen, Therapien künftig schonender zu gestalten, müssen aber noch klinisch bestätigt werden.

„Eine Chemotherapie trifft auch gesunde Zellen“, erklärt Sager. „Besonders folgenreich ist das im Knochenmark, wo neue Blutzellen entstehen. Wird ihre Produktion gebremst, können wichtige Abwehrzellen fehlen. Dann können Infektionen lebensbedrohlich werden.“ Die Behandlung müsse deshalb zwei Anforderungen erfüllen: die Leukämie bekämpfen und die gesunde Blutbildung möglichst wenig beeinträchtigen.

Wann braucht die Blutbildung Unterstützung?

In der ersten Studie untersuchten die Mathematiker eine Behandlungsphase der Akuten myeloischen Leukämie (AML), die einen bereits erreichten Therapieerfolg festigen soll. Dabei wird das Krebsmedikament Cytarabin eingesetzt. Zusätzlich kann der Wachstumsfaktor G-CSF die Neubildung bestimmter weißer Blutkörperchen anregen.

Für ihre Berechnungen nutzten die Forschenden bereits vorhandene Behandlungsdaten von 65 Patientinnen und Patienten aus Magdeburg und Ulm. Von diesen verglichen die Forschenden 323 unterschiedliche Behandlungsabläufe. Dabei untersuchten sie insbesondere, wann und wie lange G-CSF gegeben werden sollte.

Das überraschende Ergebnis: Im Computermodell schnitten Behandlungsabläufe günstiger ab, bei denen die unterstützende G-CSF-Gabe bereits vor Beginn der Chemotherapie abgeschlossen war. Besonders entscheidend war dabei, dass die Behandlung vor dem Chemotherapiezyklus endete.

„Das war auch für uns überraschend“, erklärt Sager. Bislang werde G-CSF, wenn es zum Einsatz komme, üblicherweise nach der Chemotherapie gegeben, um die Erholung der Blutbildung zu unterstützen. Allerdings hatte niemand aus der zugrunde liegenden Patientengruppe die neu untersuchte Vorabbehandlung erhalten. Ihr möglicher Vorteil ist deshalb bislang eine Modellvorhersage, die in klinischen Studien überprüft werden muss.

Ein Probelauf am digitalen Zwilling

Möglich werden solche Vergleiche durch digitale Zwillinge. „Man kann sie sich als einen auf einzelne Menschen abgestimmten Probelauf der Blutbildung vorstellen: Blutwerte und Angaben zur Medikamentengabe fließen in mathematische Modelle ein. Diese berechnen, wie sich bestimmte Blutzellen im Verlauf einer Behandlung entwickeln könnten“, erklärt Sager.

Die Modelle entwickelt das Team bereits seit vielen Jahren. Ein wichtiger Fortschritt liegt darin, dass die Forschenden damit inzwischen virtuelle Studien durchführen und auch solche Behandlungsabläufe untersuchen können, die in den zugrunde liegenden Patientendaten noch nicht vorkommen.

Anders als in klinischen Studien lassen sich am Computer Hunderte Varianten unter identischen Ausgangsbedingungen vergleichen. So können Forschende beispielsweise den Zeitpunkt oder die Dauer einer Medikamentengabe verändern und berechnen, wie sich die Blutbildung daraufhin entwickeln könnte. Das geht erheblich schneller als in einer klinischen Studie und erlaubt auch die Untersuchung von Behandlungsvarianten, die sich aus Sicherheitsgründen nicht unmittelbar am Menschen erproben ließen.

„Der digitale Zwilling bildet dabei ausgewählte Vorgänge ab, keinen ganzen Menschen“, betont Sager. Was im Computer günstig aussehe, könne deshalb eine klinische Prüfung vorbereiten, aber nicht ersetzen.

Wenn die Blutbildung nachschwingt

Die zweite Studie beschäftigt sich mit der längeren Erhaltungstherapie bei Kindern mit Akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL). Hier richtet sich der Blick auf neutrophile Granulozyten, die für die Abwehr von Infektionen wichtig ist. Ihre Zahl kann während der Behandlung stark schwanken.

Die Forschenden konnten zeigen, dass solche Schwankungen auch durch natürliche Rückkopplungsmechanismen der Blutbildung entstehen. Bestimmte Behandlungsstrategien können sie zusätzlich verstärken. Besonders problematisch sind Phasen, in denen die Zahl der Abwehrzellen stark absinkt und das Infektionsrisiko steigt.

„Dabei reagiert die Blutbildung mit Verzögerung“, erklärt Sager. „Das lässt sich mit einer Dusche vergleichen, deren Temperatur erst einige Zeit nach dem Drehen am Hahn wechselt: Wer immer nur auf das gerade zu heiße oder zu kalte Wasser reagiert, regelt womöglich zu stark nach. Auch bei der Blutbildung können verzögerte Reaktionen und wiederholte Eingriffe Schwankungen verstärken.“ Das Bild erkläre das Problem allerdings nur vereinfacht, so der Wissenschaftler. Die biologischen Abläufe seien deutlich komplexer.

Der neue Therapieansatz STEADY setzt genau an diesem Problem an. Die Abkürzung steht für „Stabilizing Treatment prEdicting Anc DYnamics“. Zugleich spielt der Name auf den englischen Begriff „steady state“ an, der einen Gleichgewichtszustand bezeichnet. Um einen solchen Zustand herum können auch die Blutwerte schwanken.

Forschungssoftware kann individuelle Blutwerte auswerten

Während sich bisherige Dosierungsentscheidungen vor allem an aktuellen Blutwerten orientieren, berücksichtigt das Verfahren auch die individuelle Zeit, die neue Blutzellen für ihre Entwicklung benötigen. Es berechnet voraus, ob ihre Zahl in den kommenden zwei bis drei Wochen voraussichtlich steigen oder fallen wird. Auf dieser Grundlage soll die Dosierung so angepasst werden, dass starke Schwankungen möglichst abklingen.

In Simulationen auf Grundlage von 452 Patientenverläufen führte die neue Strategie zu geringeren Schwankungen und seltener zu sehr niedrigen Zellzahlen als die nachgebildeten Vergleichsstrategien. Die dafür verwendeten Behandlungsdaten stammen aus einem Krankenhaus in Kopenhagen. Für die Verbesserungen im Modell waren weder eine höhere Gesamtmedikamentendosis noch häufigere Dosisänderungen nötig.

Ob die im Computer berechneten Strategien tatsächlich schwere Infektionen oder Krankenhausaufenthalte verhindern können, haben die beiden Studien allerdings noch nicht gezeigt.

Der nächste entscheidende Schritt wäre deshalb, die vielversprechenden Modellvorhersagen in klinischen Studien zu überprüfen. Bis die Verfahren regulär in Krankenhäusern eingesetzt werden können, müssen außerdem technische und regulatorische Fragen geklärt werden. Die Grundlagen dafür sind bereits vorhanden: Die mathematischen Modelle und die Forschungssoftware ermöglichen es, individuelle Blutwerte auszuwerten und daraus Vorhersagen für unterschiedliche Behandlungsabläufe abzuleiten.