Luminale und basale mCRPC-Subtypen sprechen unterschiedlich auf Androgenrezeptor-Signalinhibitoren an

Luminale und basale Subtypen des primären Prostatakarzinoms haben sich als molekular unterschiedlich und klinisch wichtig für die Vorhersage des Ansprechens auf die Therapie erwiesen. Da diese Subtypen beim metastasierten Prostatakarzinom bislang nicht beschrieben worden waren, hat sich jetzt ein Wissenschaftlerteam damit befasst.

Das Ziel der Gruppe um Dr. Rahul Aggarwal – zur Zeit der Studie an der University of Wisconsin in Madison, USA – bestand darin, klinische und molekulare Korrelate luminaler und basaler Subtypen beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) zu identifizieren und Unterschiede beim Überleben zu untersuchen, insbesondere im Hinblick auf die Behandlung mit Androgenrezeptor-Signalinhibitoren (ASIs). Ihr Fazit: Diese Ergebnisse stellen die bisher größte integrierte klinische, transkriptomische und genomische Analyse von mCRPC-Proben dar. Sie legen nahe, dass mCRPCs als luminale und basale Tumoren klassifiziert werden können. Analog zum primären Prostatakrebs deuteten diese Daten darauf hin, dass der Nutzen der ASI-Behandlung bei luminalen Tumoren ausgeprägter ist, und unterstützten den Einsatz von ASIs in dieser Population, schreiben Aggarwal und seine Kollegen. Bei basalen Tumoren könnte bei einigen Patienten angesichts der Ähnlichkeit mit kleinzelligem/neuroendokrinem Prostatakrebs (SCNC) und des geringeren Nutzens der ASI-Therapie ein chemotherapeutischer Ansatz in Betracht gezogen werden. Eine weitere Validierung in prospektiven klinischen Studien halten die Autoren für gerechtfertigt. 

Die Studie im Detail: Es handelte sich um eine retrospektive Analyse von 4 Kohorten mit mCRPC (n=634) über mehrere akademische Zentren hinweg. Dabei lag die Behandlung im Ermessen der Ärzte. Einzelheiten zu den Studienkohorten wurden zwischen 2016 und 2019 an anderer Stelle veröffentlicht. Als primären klinischen Endpunkt hatten die Autoren das Gesamtüberleben (OS) ab dem Datum der Gewebebiopsie/des molekularen Profilings definiert. Luminale und basale Subtypen wurden zudem nach der ASI-Behandlung im Anschluss an die Biopsie stratifiziert. Die primären molekularen Analysen umfassten Assoziationen mit SCNC, molekularen Signalwegen und DNA-Veränderungen. 

Wie den Ergebnissen zu entnehmen ist, hatten von 634 Patienten 288 (45%) Tumoren, die als luminal klassifiziert wurden, und 346 (55%) solche, die als basal eingestuft wurden. Allerdings waren 53/59 (90%) SCNC-Tumoren basal (p<0,001). Ähnlich wie beim primären Prostatakarzinom hätten luminale Tumoren eine Überexpression von Genen des Androgenrezeptor-Signalwegs gezeigt, berichten die Autoren.  

Bei basalen Tumoren stellten die Wissenschaftler eine signifikant höhere Rate an RB1-Verlust (23% basal vs. 4% luminal; p<0,001), FOXA1-Veränderungen (36% basal vs. 27% luminal; p=0,03) und MYC-Veränderungen (73% basal vs. 56% luminal; p<0,001) fest. 

Patienten mit basalen Tumoren hatten gegenüber jenen mit luminalen Tumoren nur dann ein schlechteres OS, wenn sie nach der Biopsie mit ASIs behandelt worden waren (“East Coast Dream Team”: HR 0,39; 95%-KI 0,20–0,74; p=0,004; “West Coast Dream Team”: HR 0,57; 95%-KI 0,33-0,97; P=0,04).  

Unter den Patienten mit luminalen Tumoren hatten diejenigen, die mit einem ASI behandelt wurden, ein signifikant besseres Überleben (HR 0,27; 95%-KI 0,14-0,53; p<0,001), bei jenen mit basalen Tumoren war dies hingegen nicht der Fall (HR 0,62; 95%-KI 0,36–1,04; p=0,07). Den Interaktionsterm zwischen Subtyp und ASI-Behandlung bewerten die Autoren als statistisch signifikant (HR 0,42; 95%-KI 0,20-0,89; p=0,02). 

(sf)