Lungenfibrose: Mutation in einem krebsrelevanten Gen als Ursache

Eine Forschergruppe des spanischen Nationalen Krebsforschungszentrums Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hat herausgefunden, dass eine Veränderung des POT1-Gens die Regeneration von Lungengewebe verhindert, was mit der Zeit zu Atemproblemen führt.

Genauer gesagt verhindert diese Mutation die Reparatur von Telomeren. Laut den Verfassern der aktuell in der Zeitschrift „Genes & Development“ publizierten Arbeit ist das Verständnis der Auswirkungen solcher Mutationen „entscheidend für die Entwicklung personalisierter Therapien“ gegen Telomeropathien – eine Gruppe von Erkrankungen, zu denen Lungenfibrose und verschiedene Krebsarten gehören.

Dass die Lungenfibrose eng mit dysfunktionalen Telomeren in Zusammenhang steht, ist bekannt: Diese Erkenntnis wurde vor einigen Jahren von der Telomeres and Telomerase Group – Humanism and Science Foundation am National Cancer Research Center (CNIO) entdeckt und eröffnet neue Wege für die Entwicklung von Therapien gegen die Erkrankung. Dieselbe Gruppe unter der Leitung von Maria Blasco erzielt nun weitere Fortschritte bei der Aufklärung des Mechanismus, durch den eine bestimmte genetische Mutation zu Lungenfibrose führt.

Mutation verhindert die Reparatur von Telomeren

Die Wissenschaftler untersuchten eine Mutation im POT1-Gen, das die Produktion des Proteinkomplexes Shelterin reguliert, der den Schutzschild der Telomere bildet. „Wir haben gezeigt, dass diese Mutation die Telomerase daran hindert, im Telomer zu funktionieren“, erklärt Blasco, Hauptautor der Studie. „Die Studie erklärt, warum Menschen mit dieser Mutation kurze Telomere haben und eine Lungenfibrose entwickeln, ebenso wie Personen mit Telomerasemutationen. Diese Ergebnisse demonstrieren die Prävalenz kurzer und dysfunktionaler Telomere bei der Entstehung von Lungenfibrose beim Menschen“, fügt Blasco hinzu.

Verändertes Shelterin, ungeschützte Telomere

In der Lunge führt die fehlende Geweberegeneration aufgrund einer Telomerdysfunktion zu Fibrose. Dies wurde bereits in früheren Studien von Blascos Gruppe nachgewiesen. Sie entdeckte zudem in Tierversuchen, dass es möglich ist, eine Fibrose rückgängig zu machen, indem das Enzym Telomerase in betroffenen Geweben aktiviert wird.

In der aktuellen Studie stellten die Forschenden jedoch fest, dass bei einer Mutation des für den Shelterin-Proteinkomplex zuständigen Gens POT1 Telomere nicht mehr repariert werden können, selbst wenn Telomerase vorhanden ist. Die Folge ist eine Fibrose.

POT1 bei Krebs und Alterung

Bisher wurden alle POT1-Mutationen mit Krebs in Verbindung gebracht. Die in der aktuellen Studie untersuchte POT1-Mutation ist die erste, die mit einer degenerativen Erkrankung wie Lungenfibrose in Verbindung gebracht wird. „Die Tatsache, dass dasselbe Telomerprotein, POT1, zu Krebs oder Alterung führen kann, unterstreicht die zentrale Rolle der Telomere bei diesen Erkrankungen“, erklärt Blasco.

Das vor einigen Jahren gegründete CNIO-Spin-off-Unternehmen Telomere Therapeutics entwickelt derzeit Therapien, die auf der Aktivierung des Enzyms Telomerase in betroffenen Geweben basieren. Die nun veröffentlichte Studie zeigt jedoch die Bedeutung einer individuellen Behandlung auf, da eine Telomeraseaktivierung das Problem bei der Fibrose, die durch POT1-Mutationen verursacht wird, nicht lösen würde.