Lungenkrebs bei Nierauchern: Drei molekulare Subtypen entdeckt

Eine genomische Analyse von Lungenkrebs bei Menschen ohne Rauchen in der Vorgeschichte hat ergeben, dass die Mehrheit dieser Tumoren aus der Anhäufung von Mutationen hervorgeht, die durch natürliche Prozesse im Körper verursacht werden.

Diese Studie wurde von einem internationalen Team unter der Leitung von Forschern des National Cancer Institute (NCI), das zu den National Institutes of Health (NIH) gehört, durchgeführt und beschreibt erstmals 3 molekulare Subtypen von Lungenkrebs bei Menschen, die nie geraucht haben. Die Ergebnisse wurden am 6. September 2021 in “Nature Genetics” veröffentlicht.

„Was wir sehen, ist, dass es bei Nierauchern verschiedene Subtypen von Lungenkrebs gibt, die unterschiedliche molekulare Eigenschaften und evolutionäre Prozesse aufweisen“, sagte die Studienleiterin Dr. Maria Teresa Landi vom Integrative Tumor Epidemiology Branch in der Division of Cancer Epidemiology and Genetics des NCI. “In Zukunft könnten wir möglicherweise unterschiedliche Behandlungen basierend auf diesen Subtypen haben.”

Umweltrisikofaktoren wie Passivrauchen, Radon, Luftverschmutzung und Asbest oder frühere Lungenerkrankungen können einige Lungenkrebserkrankungen bei Nierauchern erklären, aber die Wissenschaftler wissen immer noch nicht, was die meisten dieser Krebserkrankungen verursacht.

In dieser großen epidemiologischen Studie verwendeten die Forscher die Gesamtgenom-Sequenzierung, um die genomischen Veränderungen im Tumorgewebe zu charakterisieren, und verglichen normales Gewebe von 232 Nichtrauchern, überwiegend europäischer Abstammung, bei denen ein NSCLC diagnostiziert worden war. Die Tumoren umfassten 189 Adenokarzinome, 36 Karzinoide und 7 andere Tumoren verschiedener Typen. Die Patienten waren wegen ihrer Krebserkrankung noch nicht behandelt worden.

Die Forscher durchkämmten die Tumorgenome nach Mutationssignaturen, bei denen es sich um Mutationsmuster handelt, die mit bestimmten Mutationsprozessen verbunden sind, wie beispielsweise Schäden durch natürliche Aktivitäten im Körper (z. B. fehlerhafte DNA-Reparatur oder oxidativer Stress) oder durch die Exposition gegenüber Karzinogenen. Mutationssignaturen fungieren wie ein Archiv des Tumors von Aktivitäten, die zur Anhäufung von Mutationen führten. Sie geben Hinweise darauf, was die Entstehung des Krebses verursacht hat. Es existiert nun ein Katalog bekannter Mutationssignaturen, auch wenn bei einigen Signaturen die Ursache nicht bekannt ist. In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass ein Großteil der Tumorgenome von Nierauchern eine Mutationssignatur trugen, die mit Schäden durch endogene Prozesse, also natürliche Prozesse, die im Körper ablaufen, verbunden sind.

Da die Studie auf Nieraucher beschränkt war, fanden die Forscher erwartungsgemäß keine Mutationssignaturen, die zuvor mit einer direkten Exposition gegenüber Tabakrauchen in Verbindung gebracht wurden. Auch bei den 62 Patienten, die Passivrauchen ausgesetzt waren, fanden sie diese Signaturen nicht. Landi warnte jedoch, dass die Stichprobengröße klein und das Expositionsniveau sehr variabel sei. „Wir brauchen eine größere Stichprobe mit detaillierten Informationen zur Exposition, um die Auswirkungen des Passivrauchens auf die Entwicklung von Lungenkrebs bei Nierauchern wirklich zu untersuchen“, sagte Landi.

Die Genomanalysen ergaben 3 neue Subtypen von Lungenkrebs bei Nierauchern, denen die Forscher anhand des „Rauschens“ (also der Anzahl der genomischen Veränderungen) in den Tumoren musikalische Namen zuordneten. Der vorherrschende Subtyp „piano“ hatte die wenigsten Mutationen. Er schien mit der Aktivierung von Vorläuferzellen verbunden zu sein, die an der Bildung neuer Zellen beteiligt sind. Dieser Tumorsubtyp wächst über viele Jahre hinweg extrem langsam und ist schwer zu behandeln, da er viele verschiedene Treibermutationen aufweisen kann. Der Subtyp „mezzo-forte“ wies spezifische Chromosomenveränderungen sowie Mutationen im Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gen EGFR auf, das bei Lungenkrebs häufig verändert ist, und zeigte ein schnelleres Tumorwachstum. Der Subtyp „forte“ zeigte eine Verdoppelung des gesamten Genoms, eine genomische Veränderung, die häufig bei Lungenkrebs bei Rauchern beobachtet wird. Auch dieser Tumorsubtyp wächst schnell.

„Wir fangen an, Subtypen zu unterscheiden, die möglicherweise unterschiedliche Ansätze bei Prävention und Behandlung haben könnten“, sagte Landi. Zum Beispiel könnte der langsam wachsende piano-Subtyp Klinikern ein Zeitfenster ermöglichen, diese Tumoren früher zu erkennen, wenn sie weniger schwer zu behandeln sind. Im Gegensatz dazu weisen die Subtypen mezzo-forte und forte nur wenige wichtige Treibermutationen auf, was darauf hindeutet, dass diese Tumoren durch eine einzige Biopsie identifiziert werden und von zielgerichteten Behandlungen profitieren könnten, sagte sie.

Eine zukünftige Richtung dieser Forschung wird darin bestehen, Menschen unterschiedlicher ethnischer Herkunft und geografischer Herkunft zu untersuchen, deren Expositionsgeschichte gegenüber Lungenkrebs-Risikofaktoren gut beschrieben ist.

Publikation: doi.org/10.1038/s41588-021-00920-0