Lungenkrebs: Enzym kurbelt Stoffwechsel von Krebszellen an, fördert Tumorwachstum

In einer neuen Studie haben Forschende das Enzym GUK1 als mögliches Ziel für Lungenkrebstherapien erkannt.

Das Team unter der Leitung von Wissenschaftlern der Harvard Medical School ist mit seiner aktuellen Arbeit dabei einen Schritt weitergekommen zu verstehen, wie ein genetischer Defekt bei einigen Lungenkrebsarten den Stoffwechsel der Krebszellen verändert und so die Erkrankung begünstigt.

Anhand von Mausmodellen und menschlichen Krebszellen identifizierten die Forschenden ein Stoffwechselenzym namens GUK1 bei solchen Lungenkrebsarten, die eine Veränderung im ALK-Gen aufweisen. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass GUK1 eine wichtige Rolle bei der Steigerung des Stoffwechsels in Tumorzellen spielt, um deren Wachstum zu fördern. Die Ergebnisse der Arbeit liefern ihren Autoren zufolge ein klareres Bild davon, wie der Stoffwechsel bei Lungenkrebs funktioniert. Aus den gewonnenen Erkenntnissen könnten sich Therapien ergeben, die auf GUK1 abzielen, um das Krebswachstum einzudämmen, glaube die Forschergruppe.

Lungenkrebs: Ein mächtiger Gegner

Als Thoraxonkologin am Massachusetts General Hospital (USA) behandelt Co-Erstautorin Dr. Jaime Schneider regelmäßig Patienten mit Lungenkrebs und weiß daher aus erster Hand, wie aggressiv und hartnäckig die Erkrankung sein kann. „Ein großer Prozentsatz der Patienten, die ich in der Klinik sehe, kommt mit den derzeit verfügbaren Therapien eine Zeit lang gut zurecht, erleidet aber schließlich ein Rezidiv“, berichtet Schneider, die auch Dozentin für Zellbiologie an der Harvard Medical School ist. „Wir müssen über den Tellerrand hinaussehen, um die Krankheitsbiologie bei Lungenkrebs besser zu verstehen und neue therapeutische Ziele zu identifizieren“, betont sie.

Schneider schloss sich dem Labor von Seniorautorin Marcia Haigis, Professorin für Zellbiologie am Blavatnik Institute der Harvard Medical School, an. Sie untersucht dort, wie Stoffwechselveränderungen das Altern beschleunigen und Krankheiten verursachen können. Während ihrer Arbeit im Haigis-Labor knüpfte Schneider Kontakte zu Dr. Kiran Kurmi, Co-Erstautor der aktuellen Studie, damals wissenschaftlicher Mitarbeiter mit einem Forschungshintergrund in Biochemie und Krebszellsignalisierung.

Krebszellen müssen ihren Stoffwechsel verändern, um weiter zu wachsen und trotz Angriffen des Immunsystems und von Krebsbehandlungen zu überleben, erklärt Haigis. „Unser Ziel war es zu verstehen, wie bestimmte Abweichungen in Krebsgenen Stoffwechselwege direkt neu verdrahten könnten, um Krebswachstum zu ermöglichen.“ Die Forscherin hält den Krebsstoffwechsel für einen aufstrebenden neuen Bereich innerhalb der Krebsforschung: Diese Perspektive könnte ihrer Auffassung nach die Entwicklung einer neuen Generation präziser Krebstherapien vorantreiben, die direkt auf diejenigen zellulären Prozesse abzielen, die das Tumorwachstum auslösen.

Stoffwechseldetektive ermitteln

Die Forschenden wollten speziell eine Art von Lungenkrebs untersuchen, die durch eine Veränderung des ALK-Gens verursacht wird. Zunächst erforschten sie die Stoffwechselproteine ​​dieser ALK-positiven Karzinome und identifizierten GUK1 als besonders interessant. „Wir waren wirklich fasziniert von der Bedeutung der Interaktion zwischen ALK und GUK1 – und wie Stoffwechseldetektive haben wir das verfolgt“, berichtet Haigis.

Als nächster Schritt erfolgte eine Reihe von Experimenten sowohl an Mäusen als auch an von Patienten stammenden Krebszellen. Ziel war es dabei, den Beitrag von GUK1 zu Stoffwechselveränderungen in ALK-positiven Krebszellen zu ermitteln.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass es sich bei GUK1 um ein Enzym handelt, das abnormalen ALK-Proteinen dabei hilft, das Molekül GDP zu bilden. Dieses wiederum ist ein Vorläufer des energiereichen Moleküls GTP, das Krebszellen für die Teilung und die Proteinbildung benötigen. Als die Forschenden GUK1 deaktivierten, verlangsamte sich das Wachstum der Krebszellen erheblich – ein Hinweis darauf, dass ALK-positive Karzinome stark von diesem Enzym als molekularem Treibstoff abhängig werden. „GUK1 erwies sich bei dieser Untergruppe von Lungenkrebs als metabolisches Muss, das Tumorwachstum und -überleben erleichtert“, erklärt Schneider.

Das Team fand auch Hinweise auf erhöhte GUK1-Werte bei weiteren Lungenkrebs-Subtypen, was darauf hindeutet, dass das Enzym bei Lungenkrebs, der durch andere genetische Defekte verursacht wird, eine Rolle spielen könnte. „Indem wir uns auf die grundlegende Biologie des Lungenkrebses konzentrierten, konnten wir einen neuen Stoffwechselmechanismus identifizieren, der bei dieser Krankheit wichtig ist“, sagte Haigis.

Nur der Anfang

Die Forschenden weisen darauf hin, dass es über GUK1 bei Krebs noch viel mehr zu entdecken gibt. So möchten sie herausfinden, wie viele Krebsarten auf irgendeine Art und Weise durch GUK1 vorangetrieben werden. Auch haben die Wissenschaftler das Ziel, genauer zu verstehen, wie sich die Hemmung von GUK1 auf Krebszellen auswirkt. Angesichts der Tatsache, dass viele Patienten mit Lungenkrebs schließlich ein Rezidiv erleiden, möchten sie schließlich auch untersuchen, ob und wie GUK1 Krebszellen dabei hilft, sich in Bezug auf ihren Stoffwechsel umzuprogrammieren, um der Therapie zu entgehen.

Wenn GUK1 tatsächlich ein Schlüsselenzym ist, das verschiedenen Krebsarten den Stoffwechselschub gibt, den sie für ein rasches und anhaltendes Wachstum brauchen, könnte es ein attraktives Ziel für neue Krebstherapien sein.

„Wir hoffen, dass die Identifizierung spezifischer Stoffwechselschwachstellen wie GUK1 in Zukunft neue Wege für ein gezieltes therapeutisches Vorgehen bei Krebspatienten eröffnen wird“, fasst Schneider zusammen.