Lungenkrebs: Neue Erkenntnisse für die Entwicklung stärker personalisierter Therapien

Forschende aus Spanien glauben die Antwort darauf gefunden zu haben, warum Adeno- und Plattenepithelkarzinome unterschiedlich auf eine Angiogenesehemmung reagieren. Eröffnen sich hier neue Wege für wirksamere Therapien?

Die im Journal „Cell Death & Disease“ veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass diese Unterschiede maßgeblich von der Umgebung der Tumore abhängen, insbesondere von Fibroblasten. Dies weist laut den Wissenschaftlern auf die Möglichkeit hin, Therapien zu entwickeln, die besser auf die spezifischen Eigenschaften der jeweiligen Tumormikroumgebung zugeschnitten sind.

„Die Studie zeigt, dass die fibroblastenreiche Tumormikroumgebung nicht nur wie ein passiver Beobachter ist, sondern einen Schlüsselfaktor für das Tumorwachstum darstellt“, erklärt Jordi Alcaraz, Professor an der Medizinischen Fakultät der Universität Barcelona und Forscher am Institut für Bioengineering Kataloniens (IBEC), dem Hospital Clínic de Barcelona und dem CIBER-Bereich für Atemwegserkrankungen (CIBERES; alle Spanien), der die Studie leitete. „Tumorassoziierte Fibroblasten können das Gefäßnetzwerk, die Sauerstoff- und Nährstoffversorgung und möglicherweise auch die Metastasierung und die Immunantwort beeinflussen.“

Bessere Wirkung der Immuntherapie

Eine Strategie zur Steigerung der Wirksamkeit der Immuntherapie bei Krebs besteht darin, sie mit antiangiogenetischen Medikamenten zu kombinieren. Diese können dazu beitragen, die Blutgefäße im Tumor zu normalisieren und die Unterdrückung der körpereigenen Immunantwort zu reduzieren. „Bislang war das Plattenepithelkarzinom, die zweithäufigste Form von Lungenkrebs, von dieser vielversprechenden kombinierten Therapiestrategie ausgeschlossen, da es im Gegensatz zum Lungenadenokarzinom, dem häufigsten Subtyp, historisch resistent gegen antiangiogene Therapien war“, erklärt Alcaraz.

Um diese Unterschiede zu analysieren, untersuchten die Forscher verschiedene Marker, die mit der Blutgefäßbildung und dem Sauerstoffmangel in den wichtigsten Lungenkrebsarten zusammenhängen. So waren sie in der Lage, den Einfluss von Tumorfibroblasten auf die Bildung neuer Blutgefäße zu identifizieren – ein Effekt, der laut den Wissenschaftlern in Patientenproben und Tiermodellen bestätigt wurde.

Adenokarzinom: Aktivere Gefäßneubildung

Die Ergebnisse zeigen, dass das Adenokarzinom eine deutlich aktivere und funktionellere Angiogenese mit höheren Sauerstoffwerten und weniger Zelltod aufweist, während das Plattenepithelkarzinom eine geringere Blutgefäßbildung innerhalb des Tumors und ein stärker saures, hypoxisches Milieu zeigt. Nach Angaben der Wissenschaftler hängt dieser Unterschied maßgeblich von den Fibroblasten ab, die eine wichtige logistische Unterstützung für die Tumorentwicklung und die Arzneimittelresistenz leisten.

„Wir haben beobachtet, dass diese Fibroblasten im Adenokarzinom die Bildung von Blutgefäßen durch eine Synergie zwischen dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor und TIMP-1, einem neuartigen proangiogenen Faktor, fördern“, berichtet Studienautor Alcaraz.

Plattenepithelkarzinom: Ineffiziente Angiogenese

„Im Gegensatz dazu ist die Blutgefäßbildung im Plattenepithelkarzinom aufgrund molekularer Veränderungen in den assoziierten Fibroblasten ineffizient. Diese Veränderungen sind durch eine höhere Tabakexposition bedingt. Dies führt zu Tumoren mit niedrigerem Sauerstoffgehalt, also zu einer stärkeren Hypoxie.“

Laut den Forschenden sind diese Ergebnisse in verschiedener Art und Weise biomedizinisch von Bedeutung. So helfen sie beispielsweise zu erklären, warum sich die Angiogenesehemmung in der Vergangenheit beim Lungenadenokarzinom als wirksam erwiesen hat, nicht aber beim Plattenepithelkarzinom.

Andererseits würde die bei Adenokarzinomen beobachtete verstärkte Angiogenese laut den Forschern eine einfache Erklärung dafür liefern, warum diese Tumoren im Vergleich zu Plattenepithelkarzinomen tendenziell früher metastasieren. Denn: Die Metastasierung setzt voraus, dass die Tumorzellen Zugang zum Netz der Blutgefäße erhalten – eine Bedingung dafür, dass sie sich ausbreiten können.

Hin zu präziseren und effektiveren Therapien

Diese Unterschiede im Tumormikromilieu untermauern die Auffassung, dass die verschiedenen Subtypen von Lungenkrebs unterschiedliche Therapiestrategien erfordern. „Insbesondere jetzt, da Kombinationen aus Immuntherapie und antiangiogenen Medikamenten in der Onkologie eine zentrale Rolle spielen“, fügt Alcaraz hinzu.

Vor diesem Hintergrund schlagen die Forschenden vor, anstatt auf einheitliche Ansätze zu setzen, sowohl die Angiogenese als auch das Tumormikromilieu als Kriterien für die Patientenstratifizierung und die Wahl der Behandlung einzubeziehen.

Dies könnte den Einsatz von Biomarkern wie TIMP-1 umfassen: So ließen sich Tumoren identifizieren, die stärker von molekularen Signalwegen abhängen, welche die Blutgefäßbildung fördern. Auch gehe es um die Entwicklung gezielter Kombinationen aus Immuntherapie und Therapien, die am Mikromilieu ansetzen, erklären die Wissenschaftler. „Unsere Ergebnisse deuten beispielsweise darauf hin, dass Adenokarzinome eher von Behandlungen profitieren könnten, die auf spezifische pro-angiogene Signalwege wie SMAD3 oder TIMP-1 abzielen, während es bei Plattenepithelkarzinomen möglicherweise relevanter ist, die Tumorhypoxie oder -azidose ins Visier zu nehmen“, merkt Alcaraz an.

Das Team betont zudem, dass neue Therapieansätze gegen TIMP-1 bei Adenokarzinomen entwickelt werden müssen, da derzeit kein spezifischer Hemmstoff verfügbar ist.

In diesem Zusammenhang besteht nach ihrer Auffassung die größte aktuelle und künftige Herausforderung darin, die vielversprechenden Erkenntnisse in die klinische Praxis zu übertragen: „[Wir müssen] robuste Biomarker wie TIMP-1 identifizieren, diese prospektiv validieren und nachweisen, dass die Modulation des Tumormikromilieus das Therapieansprechen der Patienten tatsächlich verbessern kann“, formuliert Alcaraz.