Mammakarzinom: Neurofibromin an Hormontherapie-Resistenz beteiligt

US-Amerikanische Forscher haben für Neurofibromin eine neue Funktion im Tumorzellen-Stoffwechsel entdeckt: Demnach hält es nicht nur Ras in Schach, sondern auch den Estrogenrezeptor (ER). Fehlt es, werden ER-positive Brusttumore gegenüber Hormontherapien resistent.

Bereits in einer vergangenen Publikation konnten Forscher um Dr. Eric Chang, Lester and Sue Smith Breast Center am Bayloer College of Medicine, Houston, zeigen, dass der Verlust des Neurofibromatose-Gens NF1 mit einer erhöhten Resistenz gegenüber Tamoxifen einherging. In ihren DNA-Untersuchungen stellten sie fest, dass nicht alle interessanten Mutationen selektiv Ras regulierten. So stießen sie auf NF1.

Ein Knock-down mit NF1 führte zum Verlust von Neurofibromin, sodass ER-positive Brusttumor-Zellen durch Tamoxifen stimuliert und nicht inhibiert wurden. Zudem waren diese Zellen gegenüber sehr niedrigen Konzentrationen von Estradiol sehr sensitiv.

“Klinisch bedeutet das, dass Tamoxifen oder Aromatasehemmer in Kombination mit niedrigen Östrogen-Spiegeln eine schlechte Therapiewahl darstellt, wenn Tumorzellen kein Neurofibromin bilden”, sagte Dr. Matthew Ellis, Ko-Autor der Studie und Leiter des Lester and Sue Smith Breast Centers. Weitere Genexepressionsstudien legten nahe, dass Neurofibromin sich ähnlich wie ein klassischer Ko-Repressor von ER verhält. In seiner Proteinkette besitzt “Neurofibromin genau zwei solcher Motive, die eine Bindung an ER auf kooperativer Weise fördern. Diese Motive sind bei Krebserkrankungen häufig mutiert, aber werden für die Regulierung von Ras nicht benötigt.”

Da weder Tamoxifen noch Aromatasehemmer in diesem Fall effektiv gegen den Brusttumor wirken, suchten die Forscher nach Alternativen. Dabei stießen sie auf Fulvestrant, der in diesem Zusammenhang noch wirksam war. Doch dieser Vorteil währte nur kurz, da durch den Verlust von Neurofibromin eine Ras-abhängige Resistenz gegenüber Fulvestrant entstand. Die Wissenschaftler vermuten, dass die Hinzugabe eines MEK-Hemmers diesen Prozess unterbinden könnte. Diese Kombination erwies sich in Xenograft-Studien effektiv.