Maßgeschneidertes Molekül knüpft Nervenkontakte

Forschende des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) haben gemeinsam mit Kollegen aus Großbritannien und Japan einen neurologisch wirksamen Eiweißstoff entwickelt, der bei Mäusen Symptome neurologischer Verletzungen und Erkrankungen linderte. 

Für die Anpassungsfähigkeit des Gehirns spielen Synapsen eine zentrale Rolle. Eine Reihe spezieller Eiweißstoffe (synaptic organizing proteins) sorgt dafür, dass Synapsen nach Bedarf gebildet und rekonfiguriert werden.

Künstlicher Eiweißstoff

Ein internationales Forschungsteam hat nun verschiedene Strukturelemente solcher natürlich vorkommenden Eiweißmoleküle zu einem künstlichen Protein namens CPTX kombiniert und dessen Wirkung in Krankheitsmodellen der Alzheimer-Erkrankung, von Rückenmarksverletzungen und der zerebellären Ataxie getestet. Fachleute mehrerer Forschungseinrichtungen arbeiteten dabei eng zusammen: darunter der DZNE-Standort Magdeburg, das MRC Laboratory of Molecular Biology in Großbritannien, die Keio University School of Medicine in Tokio sowie ebenfalls in Japan die Aichi Medical University.

Linderung von Krankheitssymptomen

„In unserem Labor haben wir die Wirkung von CPTX auf Mäuse untersucht, die bestimmte Symptome der Alzheimer-Erkrankung aufwiesen“, sagt Prof. Alexander Dityatev, Forschungsgruppenleiter am DZNE, der sich seit vielen Jahren mit synaptischen Proteinen befasst. „Wir haben festgestellt, dass CPTX das Erinnerungsvermögen der Mäuse verbesserte.“ Die Forschenden beobachteten außerdem eine Normalisierung verschiedener wichtiger neuronaler Faktoren, die bei der Alzheimer-Erkrankung sowie im untersuchten Tiermodell beeinträchtigt sind: Konkret erhöhte CPTX die Fähigkeit von Synapsen, sich zu verändern. Darüber hinaus zeigte sich, dass CPTX die exzitatorische Übertragung steigerte. Und schließlich erhöhte CPTX die Dichte dentritischer Dornen.

Weitere Untersuchungen der Studienpartner in Großbritannien und Japan ergaben, dass CPTX bei Mäusen mit motorischen Störungen – ausgelöst entweder durch Rückenmarksverletzungen oder Krankheitszustände, die einer zerebellären Ataxie ähnlich sind – die Mobilität verbesserte. Und auf zellulärer Ebene zeigte sich, dass der Wirkstoff exzitatorische synaptische Verbindungen reparierte und förderte.

Molekularer Verbinder

CPTX kombiniere auf einzigartige Weise funktionelle Domänen, die in natürlichen synaptischen Proteinen vorkommen, erklärten die Forscher. Der Wirkstoff wurde so konzipiert, dass er als universeller Brückenbildner für exzitatorische Verbindungen zwischen Nervenzellen fungiert. Wo zwei Nervenzellen aufeinandertreffen, entweder „adhäsiv“ – quasi aneinanderklebend – oder tatsächlich in synaptischem Kontakt, verbindet sich CPTX mit spezifischen Molekülen auf den Oberflächen der beiden beteiligten Zellen und löst dadurch entweder die Bildung neuer Synapsen aus oder verstärkt schon bestehende.

„Derzeit ist der Wirkstoff experimentell und seine Synthese, der Verdienst dafür gebührt unseren britischen Partnern, ist ziemlich anspruchsvoll. Von einer Anwendung beim Menschen sind wir weit entfernt“, betont Dityatev, der neben seiner Forschung am DZNE auch Mitglied der Medizinischen Fakultät der Universität Magdeburg ist. „Unsere Studie legt jedoch nahe, dass CPTX beim Aufbau und der Verstärkung von Nervenverbindungen sogar besser als einige seiner natürlichen Pendants wirken kann. Somit könnte CPTX den Prototyp für eine neue Klasse von Wirkstoffen mit klinischem Potenzial darstellen.“

Die Anwendung läge demnach bei Erkrankungen, die mit einer gestörten neuronalen Vernetzung einhergehen. „Ein Großteil der aktuellen Therapiebemühungen gegen Neurodegeneration konzentriert sich darauf, den Krankheitsprozess zu stoppen und bietet wenig Aussicht darauf, verlorene kognitive Fähigkeiten wiederherzustellen. Unser Ansatz könnte dazu beitragen, dies zu ändern und möglicherweise zu Behandlungen führen, die neurologische Funktionen tatsächlich regenerieren. Auf der Grundlage der Prinzipien, die wir für das Design von CPTX verwendet haben, beabsichtigen wir daher weitere Wirkstoffe zu entwickeln. In künftigen Studien wollen wir deren Eigenschaften verfeinern und mögliche therapeutische Anwendungen untersuchen.“

Originalpublikation:
Suzuki K et al. A synthetic synaptic organizer protein restores glutamatergic neuronal circuits. Science 2020;369(6507):eabb4853.