Mastzell-vermittelte Entzündungen: Präklinische Erfolge durch Rezeptor-Blockade

Forschende haben einen Wirkstoff entdeckt, der gezielt einen Rezeptor auf Mastzellen blockiert und so starke allergische Reaktionen verhindern kann. Das könnte neue Therapien bei Allergien und Entzündungen ermöglichen.

Nach einem Mückenstich binden Antikörper an Inhaltsstoffe im Mückenspeichel. Zusammen aktiviert der Komplex dann Mastzellen, die daraufhin ihren Inhalt schlagartig freisetzen. Die Folgen – Rötung, Schwellung, Juckreiz – klingen in der Regel schnell wieder ab, ein Prozess, der sich durch entsprechende Salben noch beschleunigen lässt. Mastzellen können aber auch direkt durch Kontakt mit einer Substanz aktiviert werden – also ohne dass Antikörper daran beteiligt wären. „Dadurch werden ebenfalls allergische Reaktionen ausgelöst, mit dem Unterschied, dass diese bis heute nur schlecht zu behandeln sind“, erklärt Prof. Christa Müller von der Universität Bonn.

Bis vor etwa 15 Jahren wusste man nicht einmal, auf welchem Weg die Aktivierung überhaupt erfolgt. Damals stieß die Leiterin der Pharmazeutischen und Medizinischen Chemie mit ihrer Arbeitsgruppe auf einen bis dahin unbekannten Rezeptor in der Membran, die die Mastzellen wie eine Haut umgibt. An ihn können unterschiedliche molekulare Signale andocken und dadurch die Ausschüttung der Entzündungs-Botenstoffe einleiten.

Rezeptor leitet heftige Entzündungsreaktion ein

Der Rezeptor mit der Bezeichnung MRGPRX2 wirkt wie eine Art Schalter: Wird er betätigt, ist eine sehr heftige lokale Entzündungsreaktion die Folge. „Um das zu verhindern, müsste man den Schalter irgendwie blockieren“, sagt Müller. „Die Frage war nur: wie?“ Ihre Abteilung verfügt über eine Sammlung von rund 40.000 Verbindungen, darunter etliche, bei denen es sich bereits in Tests herausgestellt hatte, dass sie an verwandte Rezeptoren binden können. „Wir haben Zellen verwendet, die aufleuchten, wenn MRGPRX2 aktiviert ist“, erklärt Müllers Doktorandin Ghazl Al Hamwi, die Erstautorin der Studie. „So konnten wir testen, ob diese Substanzen die Aktivierung des Rezeptors wirksam blockieren und dadurch das Lichtsignal ausschalten.“

Dabei stießen die Forschenden auf einen Wirkstoff, der an den Rezeptor andocken kann und ihn blockiert. Durch chemische Modifizierung dieses Treffers erhielten sie ein Derivat, das schon in extrem geringen Konzentrationen wirksam war. „In Kooperation mit Kolleginnen und Kollegen aus Polen konnten wir zeigen, dass bei Mäusen dadurch lebensbedrohliche allergische Reaktionen komplett unterbunden werden“, sagt Al Hamwi. Angesichts dieser Ergebnisse isolierten Forschende der Charité in Berlin zusätzlich menschliche Mastzellen und reinigten sie auf – ein äußerst aufwendiger Prozess. Dadurch konnten die beteiligten Arbeitsgruppen zeigen, dass das gefundene Molekül auch dort an MRGPRX2 bindet und die Ausschüttung von Entzündungs-Botenstoffen verhindert.

Substanz wurde inzwischen weiter optimiert

Inzwischen haben die Forschenden die Substanz noch weiter optimiert. Sie ist so einerseits noch wirksamer geworden; zudem wird sie im Körper nicht direkt abgebaut, sondern besitzt eine ausreichend lange Wirkungsdauer. Die Beteiligten konnten zudem zeigen, dass das Molekül ausschließlich den MRGPRX2-Rezeptor blockiert. Dadurch sinkt die Gefahr unerwünschter Nebenwirkungen. „Wir halten die Substanz daher für ausgesprochen vielversprechend“, betont Müller. Ob sich der Wirkstoff als Medikament eignet, muss sich allerdings noch in weiteren Studien an Tieren und am Menschen zeigen.

Profitieren könnten Patienten mit entzündlichen Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, der Lunge, des Nervensystems oder auch mit schwerem chronischem Juckreiz und weiteren entzündlichen Hauterkrankungen. Auch ein anaphylaktischer Schock ließe sich möglicherweise durch Blockierung des RGPRX2-Rezeptors verhindern.