Mechanismen für den Wiederaufbau der Myelinhülle entschlüsselt

Eine aktuelle Forschungsarbeit zeigt einen möglichen Weg zur Behandlung von Multipler Sklerose: Danach aktiviert  der Wirkstoff Theophyllin die Histon-Deacetylase und ermöglicht dadurch Wiederaufbau von Myelinscheide.

Gemeinsam mit Forschern der schweizerischen Université de Fribourg hat das Team um die Mainzer Neurobiologin Prof. Claire Jacob einen wichtigen Mechanismus aufgedeckt, der die Wiederherstellung der Myelinhülle nach einer Verletzung durch ein Trauma oder eine degenerative Erkrankung reguliert. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden geschädigte Myelinscheiden bei Mäusen durch die Behandlung mit dem Wirkstoff Theophyllin regeneriert und so die Funktion der Nervenzellen wiederhergestellt.

Gesunde Myelinhüllen sind eine Grundvoraussetzung für ein funktionierendes peripheres oder zentrales Nervensystem. Erfolgt eine Schädigung im peripheren Nervensystem, zum Beispiel durch einen Unfall an Armen oder Beinen, können sich die Axone und die Myelinummantelung der Axone relativ gut erholen. „Das periphere Nervensystem ist in dieser Hinsicht recht effizient, es könnte aber noch verbessert werden“, sagt Jacob und verweist darauf, dass selbst bei jungen Menschen keine hundertprozentige Regeneration erfolgt.

Im Zentralnervensystem liegt der Fall anders: Hier findet nach einer Läsion keine effiziente Wiederherstellung der Axone und der Myelinhülle statt. Daher führen Verletzungen zu permanenter Lähmung – ebenso bei Multipler Sklerose. Durch wiederholte Läsionen kann hier ein dauerhafter Verlust der Nervenfunktion eintreten, wenn die Wiederherstellung der Ummantelung mit Myelin fehlschlägt. Diese Fähigkeit zur Remyelinisierung nimmt mit dem Alter dramatisch ab. „Damit wir den Wiederaufbau von Myelin unterstützen können, müssen wir den Prozess verstehen, der den Mechanismus steuert“, erklärt Jacob.

In der neuen Studie hat ihre Arbeitsgruppe untersucht, wie die Remyelinisierung sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem von Mäusen erfolgt. „Wir wollten zunächst den Prozess verstehen, der die Myelinisierung verhindert. Im zweiten Schritt ging es uns dann darum, wie man dieser Verhinderung oder Blockade begegnen kann.“ Jacob und die beteiligten NeurowissenschaftlerInnen identifizierten das Protein eEF1A1 als zentralen Faktor für das Geschehen: Ist eEF1A1 durch Acetylierung aktiviert, wird der Prozess zur Remyelinisierung unterbunden. Ist eEF1A1 durch Deacetylierung deaktiviert, kann die Myelinschicht wieder aufgebaut werden. Sozusagen gestoppt wird eEF1A1 durch die Histon-Deacetylase HDAC2. Dieses Enzym macht durch Deacetylierung von eEF1A1 dessen Funktion im Zellkern unwirksam.

Theophyllin fördert den Myelinaufbau

„Nachdem wir diesen Prozess verstanden hatten, wollten wir ihn modulieren, indem wir die Aktivität und die Synthese von HDAC2 in den Zellen erhöhen“, erläutert Jacob. Dies wird mit dem Wirkstoff Theophyllin erreicht, der unter anderem in Teeblättern vorkommt und schon lange in der Therapie von Asthma eingesetzt wird. Mäuse, die während vier Tagen mit Theophyllin behandelt wurden, zeigten deutliche Verbesserungen. Die Wiederherstellung der Myelinscheide war im peripheren Nervensystem besonders beeindruckend und die Neurone erholten sich vollständig. Auch im Zentralen Nervensystem verlief die Regeneration viel besser, sodass sowohl bei jungen als auch bei alten Mäusen nach einem Monat ein schneller und effizienter Aufbau der Myelinumhüllung festzustellen war. Dabei genügte eine niedrige Dosis des Wirkstoffs, um die Verbesserungen in Gang zu setzen – ein großer Pluspunkt im Hinblick auf die bekannten Nebenwirkungen von Theophyllin, die bei höheren Dosen auftreten.

„Dieser Studie zufolge erscheint Theophyllin als ein sehr vielversprechendes Präparat, um es in künftigen translationalen Studien zu testen, damit die Remyeliniserung nach einer traumatischen Verletzung oder im Zusammenhang mit Demyelinisierungserkrankungen beschleunigt und gefördert wird“, schreiben die AutorInnen in “Nature Communications”. Die Finanzierung für entsprechende klinische Studien an Patienten wird noch gesucht, ein Patent wurde bereits angemeldet.

Originalpublikation:
Duman M et al. EEF1A1 deacetylation enables transcriptional activation of remyelination. Nat Comm, 9. Juli 2020