Mechanismus der Schädigung von Nervenzellen bei MS entdeckt

Forschende des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf (UKE) haben einen neuen Mechanismus entdeckt, der zur Schädigung von Nervenzellen bei der Autoimmunerkrankung Multiple Sklerose (MS) führt. Bisher war nicht geklärt, wie die Entzündung bei der MS den Abbau von Proteinen vermindert und zu deren schadhafter Ansammlung in Nervenzellen führt.

Entzündungen, gestörte Proteostase und Energieverlust sind Kennzeichen neurodegenerativer Erkrankungen wie der Multiplen Sklerose (MS). Die Wechselwirkungen zwischen Entzündungen, Proteasom-Dysfunktion in Neuronen und deren Folgen für die neuronale Integrität sind jedoch noch unklar.

Mithilfe von Transkriptions-, Proteom- und Funktionsanalysen von Proteasom-Untereinheiten in entzündeten Neuronen haben Forschende des UKE nun festgestellt, dass die durch Interferon-γ vermittelte Induktion der Immunproteasom-Untereinheit Proteasom 20S beta 8 (PSMB8) das Proteasom-Gleichgewicht stört, was zu einer verminderten Proteasom-Aktivität führt. Diese Verringerung führt zur Akkumulation von Phosphofructo-2-Kinase/Fructose-2,6-Bisphosphatase 3 (PFKFB3), einem wichtigen Stoffwechselregulator, was zu einer verstärkten neuronalen Glykolyse, einer verminderten Pentosephosphatweg-Aktivität, oxidativen Schäden und Ferroptose führt.

Eine neuronenspezifische genetische und systemische pharmakologische Hemmung von PSMB8 oder PFKFB3 schützte Neuronen in vitro und in einem Mausmodell der MS. Die Ergebnisse lieferten damit eine einheitliche Erklärung für die Proteasom-Dysfunktion bei MS und möglicherweise anderen neurodegenerativen Erkrankungen, indem sie Entzündungen mit Stoffwechselstörungen in Verbindung bringen und eine Möglichkeit für gezielte neuroprotektive Therapien aufzeigen, schreiben die Teams von Prof. Manuel Friese, Direktor des Instituts für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose des UKE und Leiter der Studie, und Prof. Catherine Meyer-Schwesinger, Ko-Direktorin des Instituts für Zelluläre und Integrative Physiologie des UKE und Ko-Leiterin der Studie, in „Cell“.