Mechanismus des langanhaltenden Entzündungsgedächtnisses identifiziert

Chronische Hautentzündungen flammen oft scheinbar grundlos wieder auf. Beeinflusst wird dies durch ein zelluläres Gedächtnis. Neue Daten zeigen, welche DNA-Signaturen seine Dauer bestimmen.

Eines der rätselhaftesten Merkmale häufiger chronisch‑entzündlicher Hauterkrankungen wie der Psoriasis ist ihre Chronifizierung. Was ermöglicht es einem fortbestehenden Krankheitsprozess, über Monate oder sogar Jahre zu ruhen und dann scheinbar aus dem Nichts wieder aufzuflammen?

Im Jahr 2017 ging Prof. Elaine Fuchs mit ihrem Team an der Rockefeller University in New York (USA) einem Teil dieses Rätsels nach, indem sie ein bemerkenswertes Phänomen untersuchte: Schübe treten häufig an denselben Stellen erneut auf. Dabei entdeckten sie, dass die Stammzellen der Haut „Erinnerungen“ an frühere Einflüsse bewahren können, die die Regeneration nach Verletzungen in Zukunft beschleunigen. Werden diese Reaktionen jedoch fehlgesteuert, können „schlechte“ Erinnerungen das Gewebe gegenüber Umweltreizen hypersensitiv machen und zu chronischen Entzündungen führen, wie bei Psoriasis.

Neue epigenetische Treiber des Hautgedächtnisses identifiziert

Ob günstig oder schädlich – es blieb ungeklärt, wie Erinnerungen an zurückliegende Entzündungen über Jahre hinweg bestehen können. Nun hat das Team von Fuchs vielversprechende Hinweise gefunden. In einer neuen Veröffentlichung in „Science“ identifizieren sie zentrale epigenetische Treiber der Gedächtnispersistenz. Mithilfe einer Kombination aus experimenteller Laborforschung und Deep‑Learning‑Ansätzen konnten sie spezifische genetische Sequenzen bestimmen, die eine kleine Zahl kritischer Erinnerungen in jene jahrelangen Zeiträume überführen, die chronischen Erkrankungen zugrunde liegen.

„Die Ergebnisse könnten wertvolle Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien bei chronischen Entzündungen und möglicherweise anderen Krankheitsbildern wie Tumorerkrankungen, Schmerzsyndromen und Gewichtszunahme liefern, bei denen die Fähigkeit von Zellen und Geweben unseres Körpers, frühere Erfahrungen zu speichern, nachteilige Folgen haben kann“, sagt Fuchs.

Mechanismus zur Reaktivierung der Genexpression

2017 fand das Team den ersten Beleg dafür, dass Gewebe ein Entzündungsgedächtnis besitzen. Im Jahr 2021 identifizierten sie einen Mechanismus, der dieses Gedächtnis etabliert, indem er während der Entzündung zunächst Teile des Genoms öffnet und diese Regionen anschließend offen und bereit für die nächste Begegnung hält, selbst nachdem die Entzündung abgeklungen ist.

Sie zeigten, dass der inflammatorische Transkriptionsfaktor STAT3 und der allgemeine Stressfaktor FOS‑JUN gemeinsam die Aktivierung der initialen Antwort koordinieren, während zelleigene Transkriptionsfaktoren an die exponierte DNA binden und sie in einem transkriptionsbereiten Zustand halten. In diesem neuen, offenen Zustand werden zur Reaktivierung der Genexpression nur noch FOS‑JUN benötigt, was erklärt, warum viele Arten von Stress einen erneuten Entzündungsschub auslösen können. Viele Schlüsselfaktoren dieses Mechanismus sind seither als generalisierbare Mediatoren des Entzündungsgedächtnisses in einer Vielzahl von Zelltypen und Spezies erkannt worden.

In der Studie von 2021 fanden die Forschenden nahezu 1000 Chromatinregionen („Gedächtnisdomänen“), die durch einen psoriasiformen Schub bei Mäusen neu geöffnet wurden und einen Monat nach Abklingen des Schubs weiterhin offen blieben.

Auf der Suche nach dem „Langzeitgedächtnis“ der Haut

„In unserem ersten Verständnis davon, wie das Entzündungsgedächtnis funktioniert, konnten wir nicht unterscheiden, welche – wenn überhaupt – dieser Regionen lange genug bestehen bleiben, um Konsequenzen für chronische Erkrankungen beim Menschen zu haben“, sagt Co‑Erstautor Dr. Christopher Cowley, ehemaliger Doktorand im Labor von Fuchs.

„Angesichts der Tatsache, dass Patienten Krankheitsschübe im Abstand von vielen Monaten oder sogar Jahren erleben können, wollten wir herausfinden, wie lange wir bei Mäusen Anzeichen einer vorausgegangenen akuten Entzündung nachweisen können und was die Dauer bestimmt“, ergänzt Doktorand Sairaj Sajjath, ein weiterer Co‑Erstautor.

Auf der Suche nach Antworten induzierten die Forschenden zunächst im jungen Alter bei Mäusen einen psoriasiformen Schub. Sie entdeckten, dass etwa 10–15 Prozent der Gedächtnisspuren, die einen Monat später noch bestanden, bis zum Lebensende der Maus (etwa zwei Jahre) erhalten blieben. Um zu verstehen, warum diese Langzeit‑Erinnerungen persistierten, während kurzzeitige Gegenstücke innerhalb von sechs Monaten verschwanden, analysierten sie die DNA‑Sequenzeigenschaften jeder einzelnen Gedächtnisdomäne mithilfe eines Deep‑Learning‑Modells, das vom dritten Co‑Erstautor, Luis Soto‑Ugaldi, einem weiteren Doktoranden, angepasst wurde.

Höhe der CpG‑Dichte entscheidet über Dauer des Gedächtnisses

„Als wir die DNA‑Sequenzen kurz‑ und langfristiger Gedächtnisdomänen verglichen, wirkten sie hinsichtlich Zahl und Art der Transkriptionsfaktor‑Bindungsstellen sehr ähnlich“, sagt Soto‑Ugaldi. „Uns wurde klar, dass wir eine neue Kenngröße entwickeln mussten, die speziell die Persistenz von Gedächtnis über die Zeit abbildet – nicht nur die Gesamtzugänglichkeit zu einem bestimmten Zeitpunkt.“

Soto‑Ugaldis Adaption, genannt PersistNet, identifizierte rasch ein charakteristisches Merkmal: Die am längsten anhaltenden Gedächtnisdomänen wiesen eine ungewöhnlich hohe Frequenz von CpG‑Dinukleotiden auf – kurzen DNA‑Sequenzen aus Cytosin, gefolgt von Guanin, die bekanntermaßen eine Schlüsselrolle in der Genregulation spielen. Tatsächlich sagte das Modell voraus, dass die CpG‑Dichte eine Art „Timer“ in jede Gedächtnisdomäne einprogrammiert: Je mehr CpGs, desto länger die Erinnerung.

Bei der Überprüfung dieser Vorhersage zeigte sich genau dies. „Über alle 1000 Gedächtnisdomänen hinweg stellten wir fest, dass allein diese Nukleotiddichten – und kein anderes DNA‑Sequenzmuster – unterscheiden konnten, wie lange jede einzelne Erinnerung anhalten würde“, sagt Sajjath.

Struktur wird über Zellgenerationen hinweg weitergegeben

Im Labor zeigte das Team, dass diese genetisch festgelegten Dichten eine Reihe epigenetischer Veränderungen in Gedächtnisdomänen ermöglichen, darunter DNA‑Demethylierung, die Bindung von Transkriptionsfaktoren, die demethylierte Zustände bevorzugen, und die Rekrutierung einer Histonvariante namens H2A.Z, die bevorzugt demethylierte Stellen aufsucht, die Chromatinzugänglichkeit erhöht und einer erneuten Methylierung entgegenwirkt. Zusammen stabilisieren diese Veränderungen die offene Chromatinstruktur und ihre gen‑primende Aktivität. Wie die Autoren zeigen konnten, wird diese Struktur über Zellgenerationen hinweg weitergegeben und hält die „Tür“ im Wesentlichen lebenslang offen.

„Damit wird das Bild dessen, was wir aus unserer früheren Forschung wussten, deutlich vollständiger“, sagt Cowley. „Am Anfang braucht es weiterhin die akute Entzündungsreaktion, um das Chromatin zu öffnen, da die von uns vor einigen Jahren identifizierten Transkriptionsfaktoren diesen Prozess in Gang setzen. Dann entscheidet die Höhe der CpG‑Dichte darüber, ob ein kurz- oder ein langfristiges Gedächtnis entsteht.“

Die Ergebnisse lösen auch ein lange bestehendes Paradox im Feld, sagt Sajjath. „Es wurde spekuliert, dass epigenetisch kodierte Erinnerungen sich im Laufe der Zellteilungen verdünnen, und dennoch wissen wir, dass sie zwischen psoriatischen Schüben bestehen bleiben. Unsere Studie schließt die Lücke zwischen dem mechanistischen Verständnis von Gedächtnispersistenz und den physiologischen Manifestationen, die wir in klinischen Situationen und im Labor beobachten.“ (ins)