Medulloblastom: Nanopartikel liefern Therapie direkt zu den Metastasen aus

Mithilfe von Nanopartikeln, die in die Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) verabreicht werden, hat ein Forschungsteam eine Behandlung entwickelt, die erhebliche Herausforderungen bei der Behandlung des Medulloblastoms überwinden kann.

Die Forschenden unter der Leitung der Professoren Mark Saltzman und Ranjit Bindra verabreichten Mäusen mit Medulloblastom eine Behandlung mit speziell entwickelten Wirkstoff-tragenden Nanopartikeln. Die in „Science Translational Medicine“ veröffentlichte Studie zeigte, dass Mäuse, die diese Behandlung erhielten, deutlich länger lebten als Mäuse in der Kontrollgruppe.

Das Medulloblastom, ein Hirntumor, der vor allem Kinder betrifft, beginnt oft mit einem Tumor tief im Gehirn. Der Krebs neigt dazu, sich entlang der Leptomeningen im gesamten Zentralnervensystem auszubreiten, insbesondere auf der Oberfläche des Gehirns und im Liquor. Eine leptomeningeale Ausbreitung wird bei einer Reihe von primären Hirntumoren sowie bei Hirnmetastasen von soliden Tumoren in der Brust, der Lunge und an anderen Stellen beobachtet. Da es im Liquor keine anatomischen Barrieren gibt, die ein weiteres Wachstum verhindern könnten, können sich diese Krebsarten schnell ausbreiten.

Die gezielte Bekämpfung von Tumoren im Liquor hat sich als schwierig erwiesen, unter anderem weil die Flüssigkeit beim Menschen etwa viermal am Tag schnell durch das Zentralnervensystem zirkuliert und dabei typischerweise Antitumor-Substanzen wegspült, bevor sie sich ansammeln und wirken können.

„Es ist wie ein Wasserfallsystem mit einem schnellen, reißenden Flüssigkeitsfluss“, sagte Erstautorin Minsoo Khang, ehemalige Doktorandin in Saltzmans Labor.

Um dieses Hindernis zu umgehen, stellte das Forscherteam Nanopartikel her, die an Tumoren haften. Diese in Saltzmans Labor entwickelten Nanopartikel bestehen aus abbaubaren Polymeren, die langsam Talazoparib freisetzen, das von der FDA zugelassen ist und derzeit in der Klinik für eine Reihe von Krebsarten eingesetzt wird. Das Medikament gehört zu den PARP-Inhibitoren, die ein Enzym blockieren, das bei der DNA-Reparatur hilft. Ohne die Fähigkeit, ihre DNA zu reparieren, ist die Wahrscheinlichkeit höher, dass Tumorzellen sterben.

Die Nanopartikelbehandlung wird intrathekal injiziert, das heißt, sie wird direkt zwischen den Leptomeningen verabreicht. Über einen Zeitraum von Wochen konnten die Forscher nach einer Einzeldosis bis zu 21 Tage lang das Vorhandensein der Nanopartikel im Liquor nachweisen.

„Wir waren sehr erfreut, ein Medium gefunden zu haben, das in diesem Flüssigkeitsraum, der ansonsten eine Herausforderung darstellt, eine langfristige Retention ermöglicht“, sagte Khang.

Die Behandlung von Hirntumoren im Allgemeinen ist eine Herausforderung, da nur wenige Behandlungen die Blut-Hirn-Schranke durchdringen können, ein natürliches Abwehrsystem, das potenziell hilfreiche Medikamente blockieren kann. Die Methode des Forschungsteams könnte eine Lösung bieten.

„Es gibt bisher nur sehr wenige Arbeiten zur intrathekalen Abgabe von Nanopartikeln. Daher sind wir sehr gespannt, weil wir damit die leptomeningeale Ausbreitung der Erkrankung in Form von Hirnmetastasen verhindern können“, sagte Bindra, Harvey- und Kate-Cushing-Professorin für therapeutische Radiologie und Professorin für Pathologie. „Dies hat wirklich einen völlig neuen Weg zur Behandlung dieser Patienten eröffnet, obwohl noch viel mehr Arbeit geleistet werden muss.“

Der Einsatz der Nanopartikel zur gezielten Bekämpfung von Tumoren ermöglichte den Forschenden den Einsatz von Talazoparib, das sich bei einer Reihe solider Tumoren außerhalb des Gehirns als wirksam erwiesen hat. Da das Medikament nur begrenzt bis gar nicht in das Zentralnervensystem eindringt, hätte eine oral verabreichte Dosis eine begrenzte Wirksamkeit gegen Tumoren mit leptomeningealer Ausbreitung.

„Durch die Einkapselung in Nanopartikel und die direkte Injektion in den Liquor erhalten wir jetzt eine sehr hohe Exposition genau in diesem Bereich“, sagte Saltzman, Professor für Biomedizintechnik, Chemie- und Umwelttechnik und Physiologie an der Goizueta Foundation und Mitglied des Yale Cancer Center.

Durch die intrathekale Verabreichung des Arzneimittels wird auch die direkte Injektion in das Gehirn vermieden. Diese Technik wird als konvektionsverstärkte Verabreichung bezeichnet und ist ein sehr anspruchsvoller Vorgang, der nur wenige Male im Jahr durchgeführt werden kann. Intrathekale Injektionen hingegen sind deutlich weniger invasiv und können ohne Krankenhausaufenthalt verabreicht werden. „Das ist enorm für uns, denn jetzt können wir im Laufe der Zeit mehrere Nanopartikelbehandlungen durchführen“, sagte Bindra.

Zusätzlich zur Nanopartikel-Injektion wurde den Mäusen auch eine orale Dosis Temozolomid verabreicht.

„Es ist eine neue Plattform, auf der wir diese oralen Chemotherapien verabreichen können, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden und einen zielgerichteten Wirkstoff direkt im zentralen Nervensystem verabreichen“, sagt Bindra.  „Im Wesentlichen wird diese Kompartimentierung der Kombinationstherapie die synergistische Abtötung von Tumorzellen verbessern und gleichzeitig die systemische Toxizität minimieren.“

Die Mäuse, die die Nanopartikel-basierte Behandlung erhielten, lebten deutlich länger als die Mäuse, die eine medikamentöse Therapie ohne Nanopartikel erhielten, und länger als die Mäuse, die keine Behandlung erhielten. Darüber hinaus kam es bei den Mäusen, die die wirkstoffhaltigen Nanopartikel erhielten, zu einer viel geringeren Ausbreitung des Krebses.

Die Forscher sagten, dass die nächsten Schritte darin bestehen werden, den Ansatz in größeren Tiermodellen zu validieren, gefolgt von Tests am Menschen. Das Team plant auch, die Behandlungsmethode an anderen Krebsarten zu testen, insbesondere an solchen, die dazu neigen, sich auf das Gehirn auszubreiten.

Saltzman unterstrich, dass es sich bei der Arbeit um eine interdisziplinäre Anstrengung handelte, die auf der Expertise zahlreicher Spezialisten beruhte. Weitere Autoren des Artikels sind Ju Hyun Lee, Teresa Lee, Hee-Won Suh, Supum Lee, Alessandra Cavaliere, Amy Rushing, Luiz H. Geraldo, Erika Belitzky, Samantha Rossano, Henk M. de Feyter, Kwangsoo Shin, Anita Huttner, Martine F. Roussel, Jean-Leon Thomas, Richard E. Carson und Bernadette Marquez-Nostra.