Mehr als die üblichen Verdächtigen

Forscher haben die Wechselwirkungen bislang bekannter, für neurodegenerative Erkrankungen verantwortlicher Proteine mit anderen Eiweißen untersucht. Das hat den Kreis der Verdächtigen deutlich vergrößert.

Auslöser neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson, Chorea Huntington oder Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) sind fehlgefaltete, miteinander verklumpte Proteine, die sich im Nervengewebe ablagern. Sie verursachen dort schwere Schäden, Nervenzellen sterben ab. Die Symptome: Demenz, Bewegungsstörungen oder Lähmungen. „An den verantwortlichen Proteinen wird intensiv geforscht. Dennoch sind Ansätze für wirksame Therapien bislang ins Leere gelaufen“, sagt Prof. Erich Wanker, Leiter der Arbeitsgruppe „Proteomforschung und molekulare Mechanismen bei neurodegenerativen Erkrankungen“ am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft (MDC). „Wir haben die auslösenden molekularen Mechanismen erst bruchstückhaft verstanden.“

Um weitere Beteiligte der Krankheitsentstehung ausfindig zu machen, untersuchten die Forschenden die Wechselwirkung zwischen Proteinen, die bekanntlich Neurodegeneration verursachen, mit bislang unverdächtigen Kandidaten. Wer interagiert mit wem? Wie groß ist das Beziehungsgeflecht? Welche Proteine sind womöglich noch in neurodegenerative Krankheitsgeschehen involviert? Antworten auf diese Fragen geben die MDC-WissenschaftlerInnen in enger Kooperation mit dem Team um Prof. Roded Sharan, Mitglied der School of Computer Science an der Universität Tel Aviv, und weiteren internationalen Forschungsgruppen nach.

Deutlich mehr als die üblichen Verdächtigen

„Zunächst haben wir computergestützt wissenschaftliche Studien durchforstet, um sämtliche Proteine zu erfassen, von denen wir heute wissen, dass sie mit neurodegenerativen Erkrankungen zusammenhängen“, sagt Christian Hänig, Bioinformatiker in der Arbeitsgruppe von Wanker. „Die relevantesten 500 Proteine haben wir dann im Labor auf mögliche Wechselwirkungen mit anderen Proteinen hin untersucht.“

Der Pool der in der Studie getesteten Gegenspieler umfasste nahezu alle menschlichen Proteine. Mithilfe eines robotergestützten Hochdurchsatzverfahrens untersuchte das Team systematisch Wechselwirkungen zwischen einzelnen Proteinen. Bei der Hefe-2-Hybrid-Methode wird die Erbsubstanz, die für die zu testenden Proteine codiert, jeweils in verschiedene Stämme von Hefezellen eingebracht. Anschließend werden immer zwei unterschiedliche Hefezellstämme miteinander verpaart. Kommt es dann innerhalb der fusionierten Hefezellen zu einer Wechselwirkung zwischen zwei Proteinen, sendet die Zelle ein Signal aus – etwa in Form einer Farbreaktion. Interagieren die Proteine nicht miteinander, bleibt das Signal aus.

Die Daten aus den Laboruntersuchungen bearbeitete das MDC-Forschungsteam mit bioinformatischen Methoden und vereinte sie mit bereits aus der Literatur bekannten Proteininteraktionen in einem Netzwerk: Neuronet1.0 umfasst mehr als 30.000 Verbindungen zwischen 5000 Proteinen, die alle mit Neurodegeneration in Verbindung stehen könnten. Darunter eine Vielzahl von Proteinen, die bislang nicht mit dieser Gruppe an Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wurden. „Das Interaktionsnetzwerk liefert uns damit wichtige Hinweise auf viele weitere mögliche Verdächtige“, sagt Hänig.

Ergebnisse aus Stichprobenuntersuchungen bei Fruchtfliegen und an Gewebeproben aus dem Gehirn von AlzheimerpatientInnen bestätigen die Hinweise aus Neuronet1.0. „Auch hier interagieren bekannte neurodegenerative Proteine – wie mithilfe unseres Netzwerks vorhergesagt – mit Proteinen, deren Rolle bislang unklar war“, sagt Wanker. „Wir hoffen, dass viele Forschungsgruppen unsere Daten aufgreifen werden, um die molekularen Mechanismen neurodegenerativer Erkrankungen weiter aufzuklären und Ansatzpunkte für wirksame Therapien finden zu können.“

Originalpublikation:
Hänig C et al. Interactome Mapping Provides a Network of Neurodegenerative Disease Proteins and Uncovers Widespread Protein Aggregation in Affected Brains. Cell Rep 2020;32(7):108050.