Mehr als nur An und Aus: Neue Photoschalter regulieren Ionenkanäle

Zwei neue Photoschalter können bestimmte Ionenkanäle je nach Wellenlänge entweder aktivieren oder inhibieren. Das neue System der Universität Leipzig ermöglicht zusätzlich, dass die Aktivität der Ionenkanäle gezielt und dynamisch reguliert werden kann.

Forschenden der Universität Leipzig und der TU Dresden ist es gelungen, ein neuartiges Photoschalter-System zu entwickeln (Ideal Efficacy Photoswitching). Zwei molekulare Photoschalter fungieren je nach Wellenlänge entweder als Akivator oder Inhibitor eines Ionenkanals – unabhängig von der Konzentration der Moleküle. Die Ergebnisse wurden in „Nature Chemical Biology“ veröffentlicht.

Effizienter Wechsel zwischen An und Aus

Ionenkanäle steuern selektiv und gezielt den Transport von Ionen durch die Zellmembran und werden durch bestimmt Reize geöffnet und geschlossen. Im Fokus der aktuellen Studie stehen zwei Ionenkanäle aus der sogenannten TRP-Familie – TRPC4 und TRPC5. Wissenschaftler unter Leitung der Universität Leipzig und der TU Dresden kombinierten Wirkstoffe, die TRPC4/5-Kanäle beeinflussen, mit einem chemischen Photoschalter. Die beiden neuartigen Moleküle, AzPico und AzHC, ermöglichen so die Kontrolle der Kanalaktivität durch gezielte externe Lichtreize.

Das besondere dabei ist, dass nicht nur zwischen An und Aus gewechselt werden kann. Ob die Moleküle die Ionenkanäle aktivieren oder inhibieren, ist abhängig von der Farbe des Lichts. Je nach Wellenlänge fungieren die E- und Z-Isomere der Wirkstoffe entweder als Agonist oder Antagonist. Die Intensität des Effekts lässt sich somit dynamisch regulieren (efficacy switch), ähnlich einem Dimmer-Schalter. Im Gegensatz zu vorherigen Photoschaltern (affinity switch) ist das neue System zudem nicht von der Konzentration der Schalter-Moleküle abhängig.

„Mit dieser neuen Methode, die von uns als ‚chromocontrol‘ bezeichnet wird, können etwa Zell- oder Organfunktionen räumlich und zeitlich sehr präzise und in gezielter Intensität angeregt werden“, erklärt Prof. Michael Schaefer, Direktor des Rudolf-Boehm-Instituts für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Leipzig. Gemeinsam mit Prof. Oliver Thorn-Seshold von der TU Dresden leitete er die Studie. Erste Anwendungsbeispiele betreffen die Aktivierung bestimmter Neuronengruppen im Hirn, die Regulierung der Adrenalin-Freisetzung aus der Nebenniere und die Steuerung der Kontraktion oder Relaxation des Dünndarmes.

Neue Photoschalter reagieren zuverlässig

Die genauen Bindungsstellen der zwei neuen Photoschalter konnten durch Kooperationen mit Prof. Robin Bon an der University of Leeds (UK) sowie Prof. Stefan Raunser am Max-Planck-Institut für Molekulare Physiologie in Dortmund mithilfe hochauflösender Kryoelektronenmikroskopie aufgeklärt werden. Außerdem zeigte sich in Experimenten mit genetisch veränderten Mauslinien, dass die TRPC4- bzw. TRPC5-Photoschalter hoch selektiv und spezifisch wirken.

In Folgestudien werden aktuell weitere Organsysteme untersucht, bei denen die Ionenkanäle TRPC4 und TRPC5 wichtige Funktionen haben. Zudem werden Nachfolgesubstanzen entwickelt, die mit längerwelligem Licht angesteuert werden können. Dadurch könnten noch tiefere Gewebeschichten zuverlässig erreicht werden. Die neuen Photoschalter könnten künftig helfen, komplexe Körperfunktionen besser zu verstehen und neue Behandlungsansätze für Krankheiten zu entwickeln. (mkl/BIERMANN)