Melanom: Modifizierter personalisierter Impfstoff erzeugt starke Immunantwort

Forschende des Dana-Farber Cancer Institute aus Boston, USA, haben eine neue Formulierung für einen Neoantigen-Krebsimpfstoff entwickelt. Damit erzielten sie ausgeprägte, impfstoffspezifische Immunantworten bei Patienten mit Melanom.

Die Ergebnisse der Phase-I-Studie an Melanompatienten zeigen, dass die aktualisierte Formulierung und Verabreichung des personalisierten Krebsimpfstoffs NeoVax^MI sicher sowie praktikabel ist und mit einer verbesserten impfstoffspezifischen Immunantwort einhergeht. Die Ergebnisse wurden im Fachjournal „Cell“ veröffentlicht.

Potenzial der Impfstoffe voll ausnutzen

Patrick Ott, klinischer Direktor des Melanoma Disease Center am Dana-Farber und Seniorautor der Studie, betont, dass die Immunogenität derzeitiger personalisierter Krebsimpfstoffe, die als entscheidend für deren Wirksamkeit gilt, deutlich gesteigert werden könne. Die vorliegende Studie liefere Evidenz dafür, dass Änderungen in Formulierung und Applikation die Wirksamkeit der Impfstoffe verbessern.

Ott leitete die Studie, in die Patienten mit einem zuvor unbehandelten fortgeschrittenen oder Hochrisiko-Melanom aufgenommen wurden, mit dem Ziel, alle Probanden vollständig mit NeoVax^MI zu impfen und deren Immunantworten zu analysieren. Über die Bewertung von Sicherheit und Durchführbarkeit hinaus waren keine formalen klinischen Outcome-Parameter geplant.

Der Krebsimpfstoff ist ein personalisierter, auf Neoantigenen basierender Impfstoff. NeoVax enthält patientenspezifische Neoantigene, also Proteinfragmente, die nur auf den Krebszellen eines Patienten, nicht aber auf gesunden Zellen vorkommen, sowie den Immunstimulator Poly-ICLC. NeoVaxMI ergänzt diese Mischung um einen weiteren immunstimulierenden Wirkstoff namens Montadine.

Erweiterung um zwei Immuntherapien

Die Verabreichung von NeoVax^MI wurde im Rahmen der Studie modifiziert und um zwei zusätzliche Immuntherapien erweitert. Die Patienten erhielten systemisch Nivolumab vor, während und nach der Impfserie. Systemisches Nivolumab reduziert die Immunsuppression und ist Standardtherapie für Patienten mit reseziertem oder fortgeschrittenem Melanom. Zusätzlich wurde Ipilimumab lokal an der Impfstelle während der Impfserie verabreicht. Die subkutane Gabe von Ipilimumab sollte die Aktivierung von T-Zellen, die auf die durch den Impfstoff eingeführten Antigene reagieren, verstärken.

Neun Patienten wurden vollständig geimpft. Um das Ausmaß der durch NeoVax^MI induzierten T-Zell-Antwort zu bestimmen, isolierte das Team T-Zellen aus Blutproben nach der Impfung und prüfte deren Fähigkeit, impfstoffspezifische Neoantigene in vitro zu erkennen und darauf zu reagieren. Bei allen neun Patienten wurden T-Zell-Antworten auf Neoantigene beobachtet, bei sechs von neun Patienten zudem zytotoxische Antworten durch spezielle CD8+-T-Zellen.

Ott betont, dass diese ex vivo beobachteten CD8+-T-Zell-Antworten das gewünschte Ziel eines Impfstoffs darstellen und die Beobachtung dieses wichtigen Aspekts einer impfstoffinduzierten Immunantwort in der aktuellen Studie sehr erfreulich sei.

Starke impfstoffinduzierte Immunantwort

Die Forschenden untersuchten außerdem Hautbiopsien von Impf- und Ipilimumab-Injektionsstellen mittels Einzelzell-Sequenzierung. Dabei zeigte sich nach der Impfung eine Zunahme von Immunzellen, insbesondere Makrophagen, was darauf hindeutet, dass der Impfstoff das Gewebe für die Immunaktivierung sensibilisierte. Ott hebt hervor, dass das richtige Milieu an der Injektionsstelle entscheidend sei, um die Immunzellen zur Einleitung einer Aktivierungskaskade zu stimulieren.

Weiterhin konnte das Team zeigen, dass nach der Impfung andere Rezeptorsätze auf den T-Zellen exprimiert wurden als nach der Standardbehandlung mit Nivolumab. Die Zahl der verschiedenen, impfstoffspezifischen T-Zell-Typen, die nach der Impfung aktiviert wurden, übertraf die nach Nivolumab-Behandlung, was auf eine starke impfstoffinduzierte Immunantwort hindeutet.

Auf Basis von Tumorproben von vier Patienten konnte das Team zudem bestätigen, dass die durch den Impfstoff induzierten T-Zellen in die Tumoren eingewandert waren. Ott sieht in diesen Ergebnissen einen Beleg dafür, dass die neue Formulierung und Verabreichungsstrategie die Wirksamkeit der Impfung verbessert. Die zur Messung der Immunantworten eingesetzten Methoden seien im Kontext klinischer Studien besonders rigoros und einzigartig. Studien wie diese seien essenziell, um personalisierte Krebsimpfstoffe weiter zu optimieren.

Einschränkung der Studienergebnisse

NeoVax^MI wurde gut vertragen und führte zu keinen neuen Sicherheitsbedenken. Die Studie ist durch die geringe Fallzahl und die gleichzeitige Einführung von drei neuen Komponenten limitiert, was die Zuordnung der beobachteten Verbesserungen zu einzelnen Veränderungen erschwert.