Melanom: Resistente Krebszellen nutzen genomische Deletion

Trotz bisheriger Fortschritte in der Behandlung entwickeln viele Melanompatienten eine Resistenz gegen BRAF/MEK-Inhibitoren. Erkenntnisse dazu, wie resistente Krebszellen durch genomische Deletionen entstehen und sich an Therapien anpassen, könnten zu wirksameren Therapieansätzen führen.

Das Melanom ist die tödlichste Form von Hautkrebs. Da die Inzidenzraten weltweit steigen, sind neue, wirksamere Behandlungen erforderlich. Zu den wichtigen Fortschritten der letzten Jahre gehört, dass Ärzte mithilfe von Gentests nach spezifischen Mutationen suchen, die sie für eine individuellere, wirksamere Behandlung anvisieren können. Etwa einer von zwei Melanompatienten weist Mutationen im BRAF-Gen auf. Dieses Gen stellt normalerweise ein Protein her, das zur Kontrolle des Zellwachstums beiträgt. Mutationen können jedoch dazu führen, dass die Zellen stattdessen unkontrolliert wachsen und sich teilen, was bei vielen verschiedenen Krebsarten einschließlich des Melanoms der Fall ist.

Die Entdeckung von BRAF-Mutationen hat zur Entwicklung gezielter Therapien geführt, die die Funktion des Gens hemmen. In den letzten zehn Jahren bestand eine der Standardbehandlungsoptionen für Melanome darin, gleichzeitig sowohl BRAF-Mutationen als auch MEK zu bekämpfen. Diese beiden Gene sind Teil des MAPK-Signalwegs, der bei Krebs für unkontrolliertes Wachstum umgeschaltet wird. Wenn man auf zwei verschiedene kritische Punkte in derselben Dominokette abzielt, kann man das Krebswachstum verlangsamen oder stoppen.

Trotz der großen anfänglichen Reaktionen auf den kombinierten Einsatz der Inhibitoren der ersten Generation erleiden etwa 50 Prozent der Melanompatienten mit BRAF-Mutationen innerhalb eines Jahres einen Rückfall. Der Krebs wird resistent gegen die Medikamente und findet andere Wege, um den MAPK-Signalweg zu reaktivieren, und zwar über Mechanismen, die noch nicht ausreichend verstanden sind.

„Die Resistenz gegen Melanom-Medikamente ist ein großes klinisches Problem, da sie bei fast allen BRAF-mutierten Patienten unter BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie auftritt und es nur wenige oder gar keine therapeutischen Alternativen gibt. Es ist dringend notwendig, die vielen verschiedenen zugrundeliegenden Mechanismen zu verstehen und neue Strategien zu finden, um mit diesem sich ständig weiterentwickelnden Wettrüsten umzugehen“, sagt Dr. Francisco Aya Moreno vom Centre for Genomic Regulation (CRG) in Barcelona, Spanien.

Wie Krebszellen Resistenzen entwickeln

Eine in der Zeitschrift „Cell Reports” veröffentlichte Studie hat die Mechanismen entschlüsselt, die hinter einer der Möglichkeiten stehen, wie Krebszellen eine Resistenz gegen eine gezielte Therapie entwickeln. Die Studie ergab, dass Melanome als Reaktion auf eine Behandlung Teile ihres BRAF-Gens „brechen“ können, auch bekannt als genomische Deletionen. Dies hilft dem Tumor, alternative Versionen des Proteins (altBRAFs) zu bilden, denen Regionen fehlen, auf die BRAF-Inhibitoren abzielen, wodurch der MAPK-Signalweg reaktiviert wird und die Medikamente weniger wirksam werden. Das Ergebnis war in verschiedenen Labormodellen und Tumorproben von Patienten konsistent.

Die Ergebnisse sind wichtig, da man bisher davon ausging, dass altBRAFs durch alternatives Spleißen entstehen, das heißt, wenn Zellen dasselbe Gen zur Synthese verschiedener Proteine verwenden. Die Entdeckung, dass genomische Deletionen und nicht das Spleißen die Ursache sind, bedeutet eine Abkehr von früheren Vorschlägen, Medikamente, die auf das Spleißen abzielen, als therapeutische Strategie einzusetzen.

„Seit Jahren wissen wir, dass einige Patienten altBRAFs produzieren, die dem Krebs helfen, der Behandlung zu widerstehen, aber wir haben den Mechanismus, der hinter ihrer Entstehung steckt, nicht verstanden. Das Wissen, dass genomische Deletionen die Ursache sind, eröffnet neue Wege für die Entwicklung von Therapien, die Patienten mit BRAF-Mutationen wirksamer helfen könnten“, erklärt ICREA-Forschungsprofessor Juan Valcarcel, Mitautor der Studie und Forscher am Centre for Genomic Regulation.

Überraschenderweise fanden die Forschenden Hinweise auf die gleichen genomischen Deletionen in Melanomen, die noch nicht behandelt worden waren. Mit anderen Worten: Melanome können auf natürliche Weise Mechanismen entwickeln, die eine Arzneimittelresistenz imitieren, auch wenn sie nicht mit Medikamenten behandelt wurden. Die Identifizierung und gezielte Bekämpfung dieser frühen Resistenzmechanismen durch Gentests im klinischen Umfeld vor Beginn der Behandlung könnte die Wirksamkeit von Erstlinientherapien verbessern.

RAF-Inhibitoren für Melanompatienten

Weitere Analysen ergaben, dass genomische Deletionen ein weiter verbreiteter Mechanismus der Onkogenese und Resistenz sein könnten als bisher angenommen. Obwohl selten, fanden die Forschende Hinweise auf altBRAFs in Melanomen mit einem normal funktionierenden BRAF-Gen sowie in anderen Krebsarten wie nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Brustkrebs, Nierenkrebs und Prostatakrebs. Die Ergebnisse könnten die Patientenpopulation vergrößern, die von gezielten Behandlungen profitieren, die derzeit in der klinischen Entwicklung sind.

„Es gibt eine neue Klasse von Medikamenten, die als RAF-Inhibitoren der zweiten Generation bekannt sind. Im Gegensatz zu BRAF-Inhibitoren haben diese Medikamente ein breites Spektrum und könnten daher möglicherweise auch die Funktion von altBRAFs hemmen. Klinische Studien, in denen ihre Wirksamkeit untersucht wird, sollten auch auf Melanompatienten mit einem normal funktionierenden BRAF-Gen und möglicherweise auf andere Krebsarten, die altBRAFs exprimieren, ausgeweitet werden“, erklärt Moreno.