Melanom: Schlüsselrolle des Enzyms HPGDS bei Immuntherapie-Resistenz

Nicht alle Melanompatienten sprechen auf eine Immuntherapie an. Eine neue Studie zeigt, dass ein Enzym namens HPGDS eine Schlüsselrolle bei der Immuntherapie-Resistenz spielt. Die Ergebnisse wurden in „Cancer Discovery“ veröffentlicht.

Die Krebsimmuntherapie hat in den letzten zehn Jahren spannende therapeutische Fortschritte erzielt, insbesondere bei der Behandlung des Melanoms. Dennoch sprechen etwa 65 Prozent der Melanompatienten weiterhin nicht auf Therapien mit Immuncheckpoint-Blockade (ICB) an. Die durch tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) induzierte Immunsuppression könnte in diesem Prozess eine entscheidende Rolle spielen. TAMs behindern nachweislich die Funktion des Immunsystems und fördern dadurch Tumorwachstum und Metastasierung. Eine Umprogrammierung des TAM-Phänotyps weg von seinem immunsuppressiven Zustand könnte daher Krebsbehandlungen verbessern.

Eine neue Arbeit des Teams um Prof. Max Mazzone (VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology) untersuchte die hämatopoetische Prostaglandin-D2-Synthase (HPGDS), welche von TAMs produziert wird. HPGDS fördert die Bildung eines Metaboliten namens Prostaglandin D2 (PGD2), der wiederum den Krebszellen hilft, der Behandlung zu widerstehen, indem er die Aktivität von T-Zellen blockiert, die für die Bekämpfung von Tumoren unerlässlich sind.

Neuprogrammierung von TAMs

„Durch die Analyse der Expression von Genen, die mit der Immunantwort zusammenhängen, bei Patienten, die auf eine Immuncheckpoint-Blockade-Therapie ansprachen, im Vergleich zu denen, die nicht darauf ansprachen, fanden wir heraus, dass die HPGDS-Spiegel bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen, hoch waren, während sie herunterreguliert wurden, wenn die Behandlung anschlug und die T-Zellen gegen den Tumor aktiviert wurden“, sagt Dr. Rosa Trotta, Erstautorin der Studie.

Durch die genetische Deletion von HPGDS in Makrophagen und den Einsatz pharmakologischer Inhibitoren in Maus- und humanisierten Modellen konnten die Forschenden eine bemerkenswerte Verhaltensänderung der Makrophagen nachweisen – von der Förderung des Tumorwachstums hin zur Unterstützung einer robusteren und antitumoralen Immunantwort.

Potenzial für Verbesserung der Behandlung

„Die gezielte Hemmung von HPGDS verbesserte nicht nur die Rekrutierung und Aktivierung von T-Zellen an sich“, sagt Mazzone, „sondern war auch vielversprechend bei der Überwindung von Resistenzen gegen bestehende Therapien. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Blockierung von HPGDS oder der beiden nachgeschalteten Rezeptoren eine neue potenzielle Strategie zur Verbesserung der Behandlungsmöglichkeiten für Melanompatienten und möglicherweise auch für andere Patienten mit ähnlichen Herausforderungen sein könnte.“

Diese Studie legt nahe, dass HPGDS-Inhibitoren oder PGD2-Rezeptorblocker als neue Therapeutika dienen könnten, entweder allein oder in Kombination mit bestehenden Behandlungen für Melanome und andere Krebsarten, die ähnliche Resistenzmechanismen aufweisen. Im weiteren Verlauf der Forschung betont das Team die Notwendigkeit weiterer Studien zur Validierung dieser Ergebnisse im klinischen Umfeld.