Melanom und Immuntherapie: Zu Nebenwirkungen fragen Sie Ihre Kinasen

Ein Aktivitätsmuster in bestimmten Genen, die für die Bildung von Milztyrosinkinasen verantwortlich sind, kann vorhersagen, welche Melanompatienten wahrscheinlich schwere Nebenwirkungen von Immuntherapien haben werden.

Checkpoint-Inhibitoren wirken, indem sie Moleküle blockieren, die auf der Oberfläche von T-Zellen sitzen und diese davon abhalten, Krebszellen anzugreifen, so wie sie es mit eindringenden Viren oder Bakterien tun würden. Während das Immunsystem normalerweise Checkpoints einsetzt, um gesunde Zellen zu erkennen und zu schützen, sind Krebszellen in der Lage, die Überwachung durch die Immunzellen zu überlisten und auszuschalten, sodass sie nicht entdeckt werden. Immuntherapeutika sind darauf ausgelegt, die Checkpoints zu blockieren, sodass die Krebszellen für die T-Zellen wieder sichtbarer werden.

Bei mehr als einem Drittel der Melanompatienten, die Checkpoint-Inhibitoren erhalten, treten jedoch so starke Nebenwirkungen auf, dass sie ihre Lebensqualität und die Fähigkeit zur Fortsetzung der Therapie beeinträchtigen. Bei den Nebenwirkungen handelt es sich meist um eine Form der Entzündung, ein Zeichen für eine überaktive Immunreaktion. Bei den Patienten können schwere Hautausschläge, Durchfall oder eine Hyperthyreose auftreten. Schwerwiegendere Nebenwirkungen können Lebertoxizität, Kolitis und Rheumatoide Arthritis sein.

In einer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift Clinical Cancer Research online am 8. August veröffentlicht wurde, fanden die Forschenden heraus, dass die Aktivität von Genen, die die Produktion von Tyrosinkinasen in der Milz kontrollieren, bereits vor Beginn der Behandlung bei ihren Probanden 83 Prozent der Melanompatienten vorhersagte, die schließlich schwere Nebenwirkungen der kombinierten Immuntherapie mit Nivolumab und Ipilimumab entwickelten.

Darüber hinaus fanden die Forschenden heraus, dass diese erhöhte Gensignatur, die sich in der Produktion von Milztyrosinkinasen oder dem SYK-Signalweg zeigt, die Wirksamkeit der Therapien bei der Verhinderung des Wiederauftretens des Melanoms nicht beeinträchtigt. Die Auswirkungen waren lediglich mit Nebenwirkungen verbunden.

„Unsere Studienergebnisse zeigen, dass eine erhöhte Genaktivität im Milztyrosinkinase-Signalweg die Grundlage für einen möglichen Bluttest sein könnte, mit dem Melanompatienten identifiziert werden können, die am anfälligsten für schwere Nebenwirkungen einer Immuntherapie sind, und zwar lange bevor sie mit der Behandlung beginnen“, sagte die Co-Leiterin der Studie, Kelsey Monson.

„Vorhersagbare Informationen dieser Art sind für Onkologen und Patienten von entscheidender Bedeutung, um ihre Immuntherapie-Entscheidungen zu unterstützen, entweder um diese Nebenwirkungen durch zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen zu minimieren oder um alternative Immuntherapien zu wählen“, sagte Tomas Kirchhoff, einer der leitenden Forscher der Studie. Kirchhoff ist außerordentlicher Professor an der NYU Grossman School of Medicine und Mitglied des Perlmutter Cancer Centers.

Für die Studie analysierten die Forschenden Zellproben des Immunsystems von 212 Männern und Frauen mit Melanom, die an einer nationalen multizentrischen Studie namens CheckMate-915 teilnahmen. In der Studie sollte geprüft werden, ob eine Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab besser als eine alleinige Nivolumab-Therapie das Wiederauftreten des Melanoms nach der Operation verhindern kann. Alle Immunzellproben wurden vor Beginn der Immuntherapie entnommen. Beide Medikamente werden von dem Pharmaunternehmen Bristol Myers Squibb hergestellt, das die CheckMate-915-Studie gesponsert und die Patientenproben und Daten für die Analyse zur Verfügung gestellt hat.

Als die Forschenden untersuchten, welche Gene bei Patienten, bei denen Nebenwirkungen der Immuntherapie auftraten, aktiver waren als andere, fanden sie ein bestimmtes Muster bei 24 Genen, die mit der Produktion von Milztyrosinkinasen zusammenhängen. Weitere statistische Analysen zeigten, dass eine erhöhte oder verringerte Aktivität (Transkription) von nur fünf dieser Gene – CD22, PAG1, CD33, HNRNPU und FCGR2C – zusammen mit dem Alter und dem Schweregrad des Melanoms die besten Prädiktoren dafür waren, bei wem Nebenwirkungen der Immuntherapie auftreten würden.

Jeffrey Weber, einer der leitenden Forscher der Studie, erklärte, dass der SYK-Signalweg bereits früher mit anderen Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht wurde, darunter Lupus, Rheumatoide Arthritis und Kolitis – Erkrankungen, die durch Angriffe des Immunsystems auf gesunde Zellen gekennzeichnet sind. Er weist auch darauf hin, dass die Nebenwirkungen der Immuntherapie am häufigsten in Bereichen auftraten, die von diesen Autoimmunkrankheiten betroffen sind, darunter die Haut, der Dickdarm und die Leber.

Als nächstes möchte das Team untersuchen, ob ein aktivierter SYK-Signalweg Nebenwirkungen bei Patienten voraussagt, die mit Ipilimumab allein oder mit anderen Kombinationsimmuntherapien behandelt werden. „Wenn unsere künftige Forschung erklären kann, wie ein aktivierter Milz-Tyrosinkinase-Signalweg zu einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen bei Immuntherapien führt, dann könnte uns das möglicherweise auch dabei helfen, bessere Krebsimmuntherapien und möglicherweise andere Behandlungen für Autoimmunerkrankungen zu entwickeln“, sagte Kirchhoff.