Melanom: Wie Kombinationstherapien T-Zell-Reaktionen verstärken

Studien von Forschenden der University of Pittsburgh zeigen, wie Therapien, die auf die beiden Immun-Checkpoints PD-1 und LAG-3 abzielen, zusammenarbeiten, um Immunreaktionen zu aktivieren.

Anhand von Daten aus einer klinischen Studie untersuchten die Forschenden die Reaktionen der tumorabtötenden CD8+-T-Zellen. „Diese Studien sind die erste eingehende Untersuchung der Reaktion des Immunsystems auf die Blockierung von PD-1 und LAG-3“, sagte Dario Vignali von der University of Pittsburgh und Hauptautor von zwei der Studien. „Wir fanden heraus, dass die Ausrichtung auf PD-1 im Vergleich zu PD-1 und LAG-3 die Funktion von CD8+-T-Zellen auf überraschend unterschiedliche Weise moduliert. Das Verständnis dieser Mechanismen ist wichtig für unsere Überlegungen zu Kombinationstherapien und zur Optimierung der besten Kombination von Medikamenten.“

Im Jahr 2022 wurde das auf LAG3 abzielende Medikament Relatlimab von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Kombinationstherapie mit Nivolumab, das auf PD-1 abzielt, für Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Es hat sich gezeigt, dass diese Kombination die Behandlungsergebnisse der Patienten im Vergleich zu Nivolumab allein deutlich verbessert, aber laut Vignali waren die Mechanismen, die dieser verbesserten Anti-Tumor-Immunität zugrunde liegen, bisher unbekannt. Die neuen Studien helfen, diese Lücke zu schließen.

Verstärkte Reaktion bei Kombinationstherapie

Für die erste Studie schloss sich Vignali mit den Co-Autoren John Kirkwood, Tullia Bruno sowie dem Hauptautor Anthony Cillo zusammen. Die Forschenden führten eine klinische Studie durch, um die Immunreaktionen von Melanompatienten zu untersuchen, die Relatlimab, Nivolumab oder beide Medikamente erhielten.

Bei der Analyse von Blut- und Tumorproben stellten sie fest, dass Patienten, die beide Medikamente erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur mit einem der beiden Medikamente behandelt wurden, eine verstärkte Reaktion der CD8+-T-Zellen aufwiesen, die mit einer verbesserten Fähigkeit zur Krebsabtötung einherging, obwohl die Zellen die Merkmale der Erschöpfung beibehielten.

„Wir waren überrascht zu sehen, dass die gleichzeitige Blockierung von PD-1 und LAG-3 zu viel stärkeren Veränderungen führte, als man erwarten würde, wenn man die Wirkungen der Blockade von PD-1 oder LAG-3 allein addiert“, sagte Cillo. „Diese Ergebnisse zeigen, dass diese Immun-Checkpoints unterschiedliche Aspekte der Funktion von CD8+-T-Zellen hemmen, was es ihnen ermöglicht, auf unerwartete Weise zu synergieren.“

Den Forschenden zufolge ist eine weitere wichtige Erkenntnis aus der Analyse von Patientenproben, dass Relatlimab nicht inaktiv ist. Diese Studie war insofern einzigartig, als die Patienten zunächst eine vierwöchige Therapie mit Relatlimab allein, Nivolumab allein oder in Kombination erhielten, was es den Forschenden ermöglichte, die Wirkung der einzelnen Therapieschemata zu untersuchen. Mehrere frühere Studien haben ergeben, dass Relatlimab allein die Immunität gegen den Tumor nicht verbessert, sondern nur in Kombination mit Nivolumab wirksam ist. Die neuen Ergebnisse zeigen, wie Relatlimab die T-Zell-Antworten beeinflusst, und legen nahe, dass die Therapie mit anderen Immuntherapien kombiniert werden könnte, um die Reaktionen zu verbessern.

„Wir sind besonders erfreut über diese Forschungsergebnisse, da die Analysen an Proben von Patienten durchgeführt wurden, die zuvor keine Immuntherapie erhalten hatten. Dies ermöglichte es uns, die Auswirkungen von LAG-3 und PD-1 allein und in Kombination auf die Immunantwort in den Tumoren dieser Patienten zu bewerten“, so Bruno. „Dies wird uns weitere Einblicke in intelligente Immuntherapie-Kombinationen für Patienten geben, mit der Hoffnung auf eine verbesserte Wirksamkeit.“

Bestätigung im Mausmodell

Die zweite Studie unter der Leitung von Lawrence Andrews und Samuel Butler verwendete Mäuse, die genetisch so verändert worden waren, dass ihre CD8+-T-Zellen weder PD-1 noch LAG-3 oder beides produzierten.

In einem Mausmodell des Melanoms verbesserten T-Zellen, denen beide Immun-Checkpoints fehlten, die Tumorbeseitigung und das Überleben im Vergleich zu denen, denen entweder PD-1 oder LAG-3 fehlte, was die Ergebnisse der klinischen Studie bestätigte. Darüber hinaus zeigten ihre Experimente Mechanismen auf, bei denen PD-1 und LAG-3 synergistisch wirken und die Anti-Tumor-Immunität behindern.

Eine dritte Untersuchung, die in der gleichen Ausgabe von Cell veröffentlicht wurde, stimmte mit diesen Beobachtungen überein und lieferte zusätzliche Erkenntnisse darüber, wie LAG-3 und PD-1 auf unterschiedliche Weise zur Erschöpfung der T-Zellen beitragen.

Zusammengenommen liefern diese drei Arbeiten mechanistische Erkenntnisse darüber, wie PD-1 und LAG-3 allein und in Kombination funktionieren, und zeigen Möglichkeiten für die weitere klinische Entwicklung auf.