Melanom: Wirkmechanismen von Immun-Checkpoint-Inhibitor-Kombinationstherapien

Forschende untersuchten Unterschiede in den Wirkmechanismen von zwei Kombinationstherapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren für fortgeschrittene Melanome. Demnach haben Anti-PD1/CTLA-4- und Anti-PD1/LAG-3-Therapien verschiedene Anforderungen an CD4-T-Zellen.

Für die Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms sind bereits mehrere Arten von Immun-Checkpoint-Inhibitoren zugelassen, darunter auch Medikamente, die auf PD-1 und PD-L1 abzielen. In jüngster Zeit haben Ergebnisse aus klinischen Studien gezeigt, dass PD-1/PD-L1-Inhibitoren in Kombination mit anderen Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf CTLA-4 oder LAG-3 abzielen, zu besseren Ergebnissen bei den Patienten führen als PD-1/PD-L1-Wirkstoffe allein, sodass sie zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms zugelassen wurden. Während Anti-PD-1/CTLA-4- und Anti-PD-1/LAG-3-Therapien im Allgemeinen auf ähnliche Weise das Immunsystem stimulieren, sind mechanistische Unterschiede wahrscheinlich, da CTLA-4 und LAG-3 unterschiedliche Zellexpressionsmuster, Bindungspartner und Signalaktivitäten aufweisen.

Die Forschenden wollten die Wirkmechanismen von Anti-PD-1/CTLA-4- und Anti-PD-1/LAG-3-Behandlungen bei fortgeschrittenem Melanom analysieren und die spezifischen Subtypen von Immunzellen identifizieren, die aktiviert werden. Die primären Vermittler der krebsbekämpfenden Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind T-Zellen. Zu diesen zählen zytotoxische T-Zellen, sogenannte CD8-T-Zellen, die infizierte Zellen oder Tumorzellen abtöten, T-Helfer-Zellen, sogenannte CD4-T-Zellen, die Immunantworten zwischen CD8-T-Zellen und anderen Immunzellen koordinieren, sowie regulatorische Zellen, Tregs, die eine Immunantwort unterdrücken können.

Die Forschenden führten Laborexperimente mit Mausmodellen von Melanomen und Melanom-Hirnmetastasen durch, um genau die Immunzellen zu identifizieren, die während der Behandlung aktiviert werden. Sie entdeckten, dass die beiden Kombinationspräparate der Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterschiedliche Wirkmechanismen haben, die durch unterschiedliche Auswirkungen auf CD4-T-Zellen vermittelt werden. Die Anti-PD-1/LAG-3-Kombination benötigte für ihre krebshemmende Wirkung sowohl beim kutanen Melanom als auch beim Melanom mit Hirnmetastasen das Vorhandensein von CD4-T-Zellen, während die Anti-PD-1/CTLA-4-Kombination deren Anwesenheit nicht erforderte.

Weiterhin führte die Anti-PD-1/LAG-3-Kombination zu einer verringerten Aktivität der Treg-Zellen und einer erhöhten Aktivität der CD4-Helfer-T-Zellen, die zu einer Aktivierung der CD8-T-Zellen führte, während die Anti-PD-1/CTLA-4-Kombination zu einer Akkumulation und direkten Aktivierung von mehr zytotoxischen CD8-T-Zellen führte.

Während sich die meisten Forschungsarbeiten auf die Bedeutung der CD8-T-Zellaktivität für die krebshemmende Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren konzentriert haben, untermauern diese kombinierten Beobachtungen die zunehmende Erkenntnis, dass CD4-Helfer-T-Zellen ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren spielen. Diese Daten zeigen die wichtigsten Unterschiede auf, die zur Optimierung der Ergebnisse für Personen mit Melanom genutzt werden können, insbesondere bei Betroffenen, die eine Arzneimittelresistenz entwickeln.

„Viele Patienten weisen im Vorfeld oder nach der Behandlung eine Resistenz gegen die Standardtherapie Anti-PD-1 oder die Kombination Anti-PD-1+CTLA-4 auf, was darauf hindeutet, dass es immer noch Reaktionen auf eine Zweitlinientherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit einem anderen Wirkmechanismus geben könnte. Diese Beobachtungen sind von besonderem Interesse im Zusammenhang mit Melanom-Hirnmetastasen, wo zusätzliche therapeutische Strategien dringend benötigt werden“, sagte Dr. Keiran Smalley, Direktor des Donald A. Adam Melanoma and Skin Cancer Center of Excellence am Moffitt.