Meta-Analyse zur Immuntherapie fortgeschrittener solider Tumoren: Wirksamkeitsunterschiede je nach Geschlecht

Der Überlebensvorteil nach einer Immunblockade als Monotherapie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren fällt bei Männern offenbar günstiger aus als bei Frauen, so das Ergebnis einer Meta-Analyse, die beim ESMO-Kongress vorgestellt wurde. Bei Lungenkrebs in Kombination mit einer Chemotherapie ist es hingegen offenbar umgekehrt.

Die Ergebnisse einer Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Phase-III-Studien, die auf dem ESMO-Kongress 2019 in Barcelona vorgestellt wurden, zeigen, dass das Ansprechen auf Immuntherapeutika zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren geschlechtsspezifisch unterschiedlich ausfällt.

Dr. Fabio Conforti vom Istituto Europeo di Oncologia in Mailand und seine Kollegen haben bereits früher berichtet , dass Anti-CTLA4- oder Anti-PD1-Wirkstoffe bei Männern wirksamer sind als bei Frauen. (1)

Ihre aktuelle Untersuchung ist eine Meta-Analyse von Studien zur Bewertung von Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Substanzen als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie bei männlichen und weiblichen Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Vor der Durchführung dieser Metaanalyse überprüften die Forscher zunächst alle randomisierten kontrollierten Studien zu Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Substanzen, die als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen / metastasierten soliden Tumoren verabreicht wurden.

Der primäre Endpunkt der Analyse war die Beurteilung des Unterschieds in der Wirksamkeit der Behandlung zwischen Männern und Frauen, gemessen als Differenz beim Gesamtüberleben (OS) und ausgedrückt als log Hazard Ratio (HR). Die gepoolten OS-HR- und 95%-Konfidenzintervalle (KI) wurde bei Männern und Frauen unter Verwendung eines Random-Effects-Modells berechnet und die Heterogenität zwischen den beiden Schätzungen unter Verwendung eines Interaktionstests bewertet.

Die Monotherapie mit einem Immunagens begünstigte Männer in 15 der 16 untersuchten Studien

Die Forscher identifizierten 16 randomisierte kontrollierte Phase-III-Studien mit einer Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Substanz, die als Monotherapie im Vergleich zur Standardchemotherapie verabreicht wurden. Es wurden 2 Studien bei Patienten mit Melanom, 8 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), 2 bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich, 2 bei Magenkrebs und jeweils 1 Studie bei Patienten mit Nieren- und Urothelkarzinomen durchgeführt.

Die Analyse umfasste Daten von 9291 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die einen größeren Nutzen bei Männern zeigten, die eine Immuntherapie als Monotherapie erhielten. Von den 16 bewerteten Studien zeigten 15 einen signifikant größeren OS-Nutzen bei Männern als Frauen mit Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Monotherapie; gepoolte OS HR 0,73 (95% Konfidenzintervall [KI] 0,69-0,78) bei Männern im Vergleich zu einer HR von 0,86 (95%-KI 0,78-0,94) bei Frauen (Heterogenität-p = 0,0079).

Die Quadrate geben studienspezifische HRs an. Die Größe des Quadrats ist proportional zur Genauigkeit der Schätzung (d. h. der Umkehrung der Varianz). Die horizontalen Linien geben das 95%-KI an.

Die Diamanten zeigen die meta-analytisch gepoolten HRs mit ihren entsprechenden 95%-KI, die für jede Art von immuntherapeutischer Strategie (d.h. Anti-PD-1/PD-L1 als Monotherapie im oberen Teil der Abbildung oder kombiniert mit einer Chemotherapie im unteren Teil) bei Frauen und Männern separat berechnet wurden.

Die gestrichelten vertikalen Linien geben die geschlechtsspezifischen gepoolten Hazard Ratios an, und die durchgezogene vertikale Linie gibt eine Hazard Ratio von 1 an, wobei es sich um den Nullhypothesenwert handelt (d. h. keine Zuordnung zwischen Behandlungstyp und Sterberisiko).

Der angegebene p-Wert für die Heterogenität bezieht sich auf die Meta-Analyse der Interaktions-HRs (Nullhypothese: Unterschied des Immuntherapieeffekts zwischen Frauen und Männern ist Null).

Abkürzungen: NSCLC: nicht-kleinzelliger Lungenkrebs; SCLC: kleinzelliger Lungenkrebs; RCC: Nierenzellkarzinom; KI: Konfidenzintervall; HR: Hazard Ratio.

Der OS-Nutzen einer Immuntherapie plus Chemotherapie bei Lungenkrebs war bei Frauen größer

Weitere Analysen von 5 randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien, in denen eine Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Substanz in Kombination mit einer Chemotherapie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie bei 2979 Patienten bewertet wurde, lieferten entgegengesetzte Ergebnisse.

In den 4 untersuchten NSCLC-Studien und der einer untersuchten Studie zu kleinzelligem Lungenkrebs fiel der OS-Nutzen in allen 5 Studien signifikant zugunsten der Frauen aus. Die gepoolte OS HR betrug 0,50 (95%-KI 0,41-0,60) bei Frauen im Vergleich zu 0,76 (95%-KI 0,66-0,87) bei Männern (Heterogenität p=0,0003).

Schlussfolgerungen

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass ihre Analyse eine große und signifikante Wechselwirkung zwischen dem Geschlecht der Patienten und der Wirksamkeit von Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Wirkstoffen, die als Monotherapie oder in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wurden, bestätigte.

Sie stellen fest, dass die Interaktion für die beiden immuntherapeutischen Strategien bei den verschiedenen untersuchten Krebstypen umgekehrt war, wobei Frauen von einer Kombinationstherapie aus Chemotherapie und Anti-PD1-/PD-L1-Wirkstoff stärker profitierten und Männer stärker von einer als Monotherapie verabreichten Immuntherapie.

Literatur:

1. Conforti F, Pala L, Bagnardi V, et al. Lancet Oncol 2018;19:737–746.

Referenz

 1285P – Conforti F, Pala L. Sex-based heterogeneity of efficacy of anticancer immunotherapy.