Metastasen und Rezidive verhindern

Im Mausmodell konnten US-amerikanische Forschende zeigen, dass ein neuer Wirkstoff Krebszellen in einen inaktiven Status versetzen kann, in dem sie nicht proliferieren. Die Autoren hoffen, dass sich Metastasen bei verschiedenen Krebstypen, darunter Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC), so verhindern lassen.

Auch Jahre nach der ursprünglichen Therapie könne sich Rezidive oder Metastasen bilden. Diese Sekundärtumoren sind oft therapieresistent. Sie gehen auf einzelne Tumorzellen zurück, die über Jahre inaktiv sind, bevor sie reaktiviert werden und wieder wachsen. Ein Therapienansatz um Metastasen zu verhindern könnte sein, die Zellen in diesem Ruhezustand zu halten.

Bereits in einer früheren Studie haben Maria Soledad Sosa von Icahn School of Medicine at Mount Sinai und Julio A. Aguirre-Ghiso, jetzt am Albert Einstein College of Medicine entdeckt, dass das Protein NR2F1 dafür sorgt, dass Tumorzellen im Ruhezustand bleiben. Das Rezeptor-Protein kann in den Zellkern gelangen und die Aktivität verschiedener Gene so regulieren, dass die Zellproliferation der Tumorzellen unterdrückt wird. In Primärtumoren sind NR2F1-Level in der Regel niedrig, aber erhöht in verteilten Tumorzellen im Ruhezustand. Dann fällt der NR2F1-Level wieder und die Tumorzellen starten zu proliferieren und bilden Rezidive oder Metastasen.

“Wir gingen deshalb davon aus, dass die Aktivierung von NR2F1 durch ein kleines Molekül eine vielversprechende klinische Strategie sein könnte, um den Ruhezustand in Zellen zu induzieren und so Rezidive und Metastasen vorzubeugen”, erklärt Aguirre-Ghiso.

In der aktuellen Studie nutzte das Team von Sosa und Aguirre-Ghiso eine computerbasieren Screening-Ansatz, um einen Wirkstoff zu identifizieren, der NR2F1 aktiviert. Die Forschenden konnten zeigen, dass der neue Wirkstoff, C26, den NR2F1-Level in HNSCC-Zellen von Patienten erhöht und die Zellproliferation unterdrückt.

Außerdem testeten das Team um Sosa und Aguirre-Ghiso C26 im Mausmodell. Mäuse, denen HNSCC-Zellen von Patienten injiziert werden entwickeln normalerwiese große Primärturmoren, die in die Lunge metastasieren nachdem der Primärtumor chirurgisch entfernt wurde. Die Therapie mit C26 verkleinerte bei den Mäusen die Primärtumoren und nach chirurgischer Therapie, unterdrückten weitere Gaben von C26 das Wachstum von Metastasen. In den Lungen der Tiere fanden sich lediglich einige verteilte Krebszellen, die nicht proliferieren konnten – auch nach Ende der Therapie.

Die Studienautoren gehen davon aus, dass C26 durch die Aktivierung von NR2F1 Krebszellen in einen langfristigen Ruhezustand zwingt, der durch ein spezifisches Genaktivitätsmuster charakterisiert ist. Bekannt ist, dass Krebspatienten mit einem ähnlichen Genaktivitäsmuster ihrer Krebszellen länger rückfallfrei bleiben. Für die Autoren legt das nahe, dass die Induktion eines Ruhezustands der Krebszellen mit einem C26-Wirkstoff auch beim Menschen wirksam sein könnte. (ja)

Originalpublikation: Khalil BD et al. An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy. JEM 2021.