Metastasiertes Kolorektalkarzinom unter ICI: Frühe ctDNA-Veränderung mit dem (progressionsfreien) Überleben assoziiert

Wie aussagekräftig ist die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) beim metastasierten Kolorektalkarzinom mit defekter DNA-Mismatch-Reparatur und hoher Mikrosatelliteninstabilität (dMMR/MSI-H) unter Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs)?

Dieser Frage sind Wissenschaftler um Prof. Julien Taïeb vom Hopital Européen Georges Pompidou nachgegangen. Ihren Befunden zufolge kann die ctDNA-Veränderung einen Monat nach Therapiebeginn die Langzeitprognose vorhersagen. Das belegt die präspezifizierte sekundäre Analyse der randomisierten klinischen Studie SAMCO-PRODIGE 54 (NCT03186326). Dabei wurde die ctDNA durch tumorspezifische Methylierungsmarker nachgewiesen.

In SAMCO-PRODIGE 54 waren die Teilnehmer in der Zweitlinie mit Avelumab oder einer Standardchemo­therapie – mit oder ohne zielgerichtete Therapie – behandelt worden. Die Quantifizierung der ctDNA-Konzentrationen erfolgte mittels digitaler Tröpfchen-Polymerasekettenreaktion (ddPCR) von Bisulfit-konvertierter zellfreier DNA (cfDNA) für die Gene WIF1 und NPY.

Plasmaproben von 49 französischen Standorten

Plasmaproben wurden im Zeitraum 04/2018-04/2021 an 49 Standorten in Frankreich eingangs (V1) und einen Monat nach Therapiebeginn (V2) genommen (Datenanalyse 01.10.–01.11.2024). Die Autoren interessierten das PFS und OS in Abhängigkeit von der ctDNA-Positivität bzw. -Konzentration eingangs sowie der frühen ctDNA-Veränderung (ΔctDNA = [V1-V2] ÷ V1).

In die prädiktive Analyse gingen 99 Patienten ein (mittleres Alter 66±13 Jahre; 51 weiblich [51,5 %]), deren Plasmaproben für die Bestimmung der ctDNA bei V1 vorlagen. Davon waren bei 74 auch Proben zum Zeitpunkt V2 zur Bestimmung der ctDNA-Veränderung verfügbar.

Die Auswertung der 99 Patienten mit V1-Plasmaproben ergab keinen Zusammenhang zwischen einem ctDNA-Nachweis bei Eintritt in die Studie und dem klinischen Verlauf. Hingegen beobachteten die Autoren, dass die Veränderung der ctDNA (Cut-off-Wert am Median) signifikant sowohl mit dem PFS (HR 2,98; 95 %-KI 1,77–5,01; p < 0,001) als auch mit dem OS (HR 3,61; 95 %-KI 1,81–7,17; p < 0,001) assoziiert war.

Kombinierte Beurteilung von ctDNA-Ansprechen und RECIST-Kriterien sagt OS auf lange Sicht präzise voraus

Dieser Zusammenhang war bei mit Avelumab behandelten Patienten (PFS HR 4,22; 95 %-KI 1,77–10,1; P=0,001; OS HR 17,40; 95 %-KI 3,82–79,70; P < 0,001) deutlicher ausgeprägt als bei jenen mit Chemotherapie (PFS HR 2,09; 95 %-KI 1,03–4,21; p=0,04; OS HR 1,51; 95 %-KI 0,61–3,72; p=0,38). Im ­Vergleich zur Chemotherapie verbesserte Avelumab das PFS bei Patien­ten mit günstigem ctDNA-Ansprechen (HR 0,33; 95 %-KI 0,14–0,77; pLog-Rank=0,008), jedoch nicht bei solchen mit schlechtem Ansprechen (HR 1,32; 95 %-KI 0,67–2,62; pLog-Rank=0,42).

Ferner stellten Taïeb et al. fest, dass die kombinierte Beurteilung des ctDNA-Ansprechens und der RECIST-Kriterien (V 1.1) das Langzeit-OS präzise voraussagte. Außerdem zeigte sich in der multi­variablen Analyse, dass ein fehlendes ctDNA-Ansprechen in der Avelumab-Gruppe mit einem erhöhten Risiko für Progression und Tod assoziiert war (HR 7,27; 95 %-KI 2,23–23,7; p=0,001), nicht jedoch in der Chemotherapie-Gruppe (HR 1,61; 95 %-KI 0,66–3,93; p=0,30). (sf/BIERMANN)