Mit dem Elektronenmikroskop Parkinson auf der Spur

Ein Forschungsteam der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) hat mithilfe eines Elektronenmikroskops einen wichtigen Risikofaktor für die Parkinson-Krankheit sichtbar gemacht: die Struktur des Enzyms GCase in Verbindung mit seinem Transportprotein LIMP-2, welches das Enzym durch die Zelle zu seinem Wirkort transportiert.

Mutationen im Enzym β-Glucocerebrosidase (GCase) erhöhen die Wahrscheinlichkeit, an Parkinson zu erkranken, um das 20-Fache. Außerdem sind diese Mutationen Ursache für die seltene Stoffwechselerkrankung Morbus Gaucher. Dem Forschungsteam um Prof. Friederike Zunke und PD Dr. Philipp Arnold ist es mit Partnern aus Osnabrück, Belgien und den USA gelungen, die Struktur des Enzyms GCase in Verbindung mit seinem Transportprotein LIMP-2 sichtbar zu machen. Dafür nutzten sie ein Kryo-Elektronenmikroskop, welches die Proteinstruktur quasi atomar aufgelöst sichtbar macht.

Proteinstruktur als Risikofaktor für Parkinson- und Gaucher-Krankheit

Fehlt einer Person das Enzym GCase oder funktioniert das Enzym fehlerhaft, dann ist das Problem groß. „Ein Enzym ist ein Protein mit einer ganz bestimmten Aufgabe im Körper “, erklärt Prof. Friederike Zunke. „Im Fall der GCase ist dieses Enzym verantwortlich für den Abbau seines bestimmten Substrates, welches ein Lipid, also vereinfacht gesagt ein Fett ist.“ Wenn das Enzym das Substrat nicht abbaut, sammelt sich dieses zusammen mit anderen Proteinaggregaten in den Zellen an. Das ist besonders dann ein Problem, wenn Zellen betroffen sind, die sich nicht teilen. „Wenn sich eine Zelle teilt, dann teilt sich auch deren Inhalt“, erläutert Zunke. „Wenn ich ein Protein-Aggregat, also einen Protein-Klumpen, in der Zelle habe, dann würde sich dieser zusammen mit der Zelle aufteilen und dann wäre das Problem wahrscheinlich weniger schwerwiegend. Unsere Nervenzellen teilen sich aber nicht mehr und deshalb reichern sich dort auch besonders Protein-Aggregate an, sollte das Enzym nicht funktionieren.“

Das passiert beispielsweise bei der Gaucher-Krankheit, einer lysosomalen Speichererkrankung. Bei ihr kommt es in den Lysosomen zu einer Speicherung des Substrats von GCase, da es nicht abgebaut wird und die Lysosomen verstopfen. Dies führt zu einer Anreicherung von Abfallstoffen in den Zellen, was zu ihrem langsamen Absterben führt.

Darüber hinaus ist GCase einer der größten genetischen Risikofaktoren für die Parkinson-Erkrankung. Enthält GCase bestimmte Mutationen, ist die Wahrscheinlichkeit, an Parkinson zu erkranken, bis zu 20-fach erhöht. „Deshalb ist der Erhalt der enzymatischen Aktivität von GCase ein wichtiger Baustein, bei der Erforschung neuer Therapieoptionen für die Parkinson-Krankheit“, erklärt Zunke. Studien haben gezeigt, dass sich durch eine Aktivierung des Enzyms GCase weniger zellschädigende Aggregate ansammeln. „Dieses Prinzip wurde für verschiedene Aktivatoren in klinischen Studien getestet. Es hat sich aber auch gezeigt, wie wichtig ein detailliertes Verständnis der Struktur dieses Proteins und seines Transporters ist“, ergänzt Arnold.

Neue Forschungsansätze: Kann das Enzym natürlich aktiviert werden?

Das Forschungsteam um Zunke und Arnold konnte somit nicht nur das Molekül sichtbar machen, sondern auch klären, wie das Enzym GCase und das Transport-Protein LIMP-2 interagieren. „Wir haben gesehen, dass das Enzym alleine durch die Bindung an seinen Transporter LIMP-2 aktiviert wird. Dies könnte vor dem Hintergrund der nun gelösten Struktur des Transportkomplexeses in Zukunft ermöglichen, neue Therapeutika zu entwerfen, die genau dort an das Protein andocken“, erklärt Zunke. Allerdings sei dafür noch viel Forschung notwendig.