Mit Genom-Mining und Mutagenese zu neuen Wirkstoffen

Mikroorganismen stellen jede Menge Stoffe her, die als potenzielle Wirkstoffe gegen Bakterien und Pilze dienen könnten. Ein internationales Forschungsteam hat Enzyme identifiziert und optimiert, die eine bestimmte funktionelle Gruppe solcher Naturstoffe gezielt herstellen können. Das erweitert den Baukasten möglicher Wirkstoffe.

Bakterien und andere Mikroorganismen bilden eine Reihe von Stoffen, die für ihr Überleben nicht zwingend notwendig sind. Diese sogenannten Sekundärmetabolite verschaffen ihnen in ihrer Umwelt aber Vorteile. Sie dienen zum Beispiel der Kommunikation untereinander oder der Verteidigung gegen andere Organismen. „Die Vielfalt dieser Verbindungen ist bei weitem noch nicht aufgeklärt“, sagt Prof. Dr. Dirk Tischler (Ruhr-Universität Bochum). Die Forschenden hoffen, solche Naturstoffe selbst als bioaktive Verbindungen in Medikamenten nutzen oder als Blaupause zur Synthese neuer Wirkstoffe heranziehen zu können. „Auch Penicillin ist einer dieser Sekundärmetabolite“, verdeutlicht Tischler.

Wirksam gegen Pilze und bestimmte Bakterien

Eine besonders interessante Stoffgruppe unter diesen Verbindungen sind die sogenannten Kutzneride: Sie wirken sowohl gegen einige Pilze als auch gegen Gram-positive Bakterien. Ihre Wirksamkeit wird durch funktionelle Gruppen bestimmt. In der aktuellen Arbeit standen solche Kutzneride im Mittelpunkt, deren funktionelle Gruppe eine Bindung zwischen zwei Stickstoffatomen besitzt. Die Forschenden bezeichnen diese funktionelle Gruppe als Hydrazine.

„Solche Verbindungen kommen in der Natur zwar vor“, so Tischler. „Uns ist es aber gelungen, sie und ihre Umgebung gezielt zu beeinflussen.“ Die Forschenden identifizierten bislang unbekannte Enzyme, welche die Stickstoff-Stickstoff-Verbindung initiieren und die Atome verknüpfen. Mittels Mutagenese optimierten sie die Enzyme noch, sodass sie verschiedene Substrate umsetzen konnten. Die verschiedenen Enzyme wurden schließlich als Kaskade zusammengeführt. „Wir konnten zeigen, dass nicht natürliche Substrate in 5- und 6- zyklische Ringstrukturen inklusive eine Stickstoff-Stickstoff-Bindung umgesetzt werden konnten“, berichtet Tischler. Dabei konnte in einigen Fällen ein chirales Zentrum eingefügt werden, was für spätere Synthesen von pharmazeutischen Stoffen entscheidend ist.

Förderung

Die Arbeiten fanden im Rahmen des von der Europäischen Union geförderten Doktorandennetzwerks BiodeCCodiNNg statt. Zudem wurde Artur Maier im Rahmen des von der Deutschen Forschungsgemeinschaft geförderten Doktorandennetzwerks MiCon gefördert.