Mit RNA-Interferenz gegen klarzelliges Nierenzellkarzinom

Mittels kurzer interferierender RNA (siRNA) konnten Forscher unter Leitung des Southwestern Medical Center der University of Texas (UT) in Dallas (USA) in einer Phase-I-Studie ein Protein ausschalten, das für das Wachstum des klarzelligen Nierenzellkarzinoms (ccRCC) essenziell ist.

Die Wissenschaftler um James Brugarolas haben die Ergebnisse ihrer Studie aktuell im Journal „Clinical Cancer Research“ veröffentlicht. Sie zeigen die Machbarkeit einer siRNA-Therapie bei RCC und weisen den Weg für weitere Forschungen.

Die getestete siRNA richtet sich gegen den Hypoxie-induzierten Faktor 2α (HIF2α), einen wichtigen Treiber des ccRCC. Das Medikament namens ARO-HIF2 wurde von Arrowhead Pharmaceuticals entwickelt und zielt selektiv auf HIF2α-mRNA ab. Durch Bindung an die mRNA blockiert es die Produktion des HIF2α-Proteins. Zudem verfügt das Präparat über ein Leitsystem, das die Abgabe des Wirkstoffs an Tumorzellen durch eine Wechselwirkung mit dem Integrin αvβ3 auf der Oberfläche von ccRCC-Zellen fördert und so seine Aufnahme in die Zelle steigert.

Tumorwachstum bei 40 Prozent gestoppt

An der von Arrowhead gesponserten Studie nahmen 26 Patienten in mehreren Einrichtungen teil, darunter am UT Southwestern Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center, wo der erste Patient aufgenommen wurde, und am MD Anderson Cancer Center der UT. Patienten mit fortgeschrittenem ccRCC und fortschreitender Erkrankung erhielten nach typischerweise drei oder mehr vorherigen Therapien in drei aufeinanderfolgenden Kohorten ARO-HIF2 intravenös in zunehmend höheren Dosen. ARO-HIF2 stoppte das Tumorwachstum bei 40% der Teilnehmer und zwei Patienten erreichten eine teilweise Remission.

Detaillierte Analysen bei ansprechenden Patienten, bei denen Biopsien vor und nach der Behandlung verglichen wurden, zeigten, dass HIF2α im Tumor durch ARO-HIF2 verringert wurde. Darüber hinaus unterdrückte ARO-HIF2 das vom Tumor produzierte Erythropoietin, was auf eine wirksame Blockade von HIF2α hinweist.

„Die Fähigkeit von ARO-HIF2, Krebszellen anzugreifen und dabei einen wichtigen tumortreibenden Mechanismus zu stören, verdeutlicht das Potenzial der siRNA-Technologie in der Onkologie“, sagte Hauptautor Brugarolas, der auch Gründungsdirektor des Nierenkrebsprogramms am Simmons Cancer Center der UTSW ist. Nizar M. Tannir, Professor für urogenitale Onkologie am MD Anderson Cancer Center, der die Studie mitleitete, fügte hinzu: „Diese ermutigenden Ergebnisse ebnen den Weg für weitere Forschung und verdeutlichen eine neuartige Strategie in unserem Kampf gegen Krebs.“

Erfolge im Tierexperiment

Parallele Experimente an Mäusen, denen eine Tumorprobe aus einer Biopsie eines der ansprechenden Patienten der Phase-I-Studie transplantiert wurde, bestätigten die Wirksamkeit des siRNA-Arzneimittels. Diese Studien basierten auf präklinischen Untersuchungen zu ARO-HIF2 im Rahmen des vom National Cancer Institute finanzierten UTSW Kidney Cancer Specialised Program of Research Excellence (SPORE). ARO-HIF2 wurde erstmals im Brugarolas-Labor an Mäusen getestet, denen Tumoren von ccRCC-Patienten transplantiert worden waren. Die für diese Studie ausgewählten Tumore exprimierten αvβ3 auf der Oberfläche und waren für ihr Wachstum auf HIF2α angewiesen. Diese Studien ergaben, dass ARO-HIF2 von den transplantierten Tumoren in Mäusen aufgenommen wurde, wo es zur HIF2α-Depletion führte und das ccRCC-Wachstum stoppte.

Obwohl sich ARO-HIF2 als wirksam erwiesen hat, steht seine Entwicklung aufgrund der bei einigen Patienten beobachteten Neurotoxizität vor Herausforderungen, wie die Forscher betonen. Dies unterstreiche die Notwendigkeit fortlaufender Forschung, um das Sicherheitsprofil solcher innovativen Behandlungen zu verfeinern und zu verbessern.

(UT Southwestern Medical Center / ms)