Mit „Trojanischem Pferd“ gegen metastasierte Tumoren

Ein neuartiger CAR-T-Zell-Ansatz zielt auf die „Bodyguards“ des Tumors ab und wandelt Feinde in Verbündete um, um Tumore zu eliminieren. In präklinischen Modellen für metastasierten Eierstock- und Lungenkrebs war er bereits erfolgreich.

Wissenschaftler der Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York haben eine experimentelle Immuntherapie entwickelt, die einen unkonventionellen Ansatz zur Behandlung von metastasiertem Krebs verfolgt: Anstatt die Krebszellen direkt anzugreifen, zielt er auf die Zellen ab, die den Tumor schützen.

Die Studie − veröffentlicht in der Online-Ausgabe von „Cancer Cell“ − wurde an präklinischen Modellen für metastasierten Eierstock- und Lungenkrebs durchgeführt. Sie weist auf eine neue Strategie zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren hin.

Statt Krebszellen Tumor-assoziierte Makrophagen im Visier

In Anlehnung an das berühmte Trojanische Pferd dringt die Behandlung in die Tumore ein, indem sie Tumor-assoziierte Makrophagen (TAMs) angreift, die die Krebszellen schützen. Dadurch werden diese Schutzzellen außer Gefecht gesetzt und die Pforten des Tumors für das Immunsystem geöffnet, das die Krebszellen zerstören kann.

Metastasen sind für die überwiegende Mehrheit der krebsbedingten Todesfälle verantwortlich, und solide Tumore wie Lungen- und Eierstockkrebs haben sich als mit den derzeitigen Immuntherapien besonders schwer behandelbar erwiesen. Ein Hauptgrund dafür sei, dass Tumore das Immunsystem in ihrer unmittelbaren Umgebung aktiv unterdrücken und so eine Art schützende Festung um die Krebszellen errichten, erläutern die Forscher.

„Was wir als Tumor bezeichnen, sind eigentlich Krebszellen, die von Zellen umgeben sind, welche sie ernähren und schützen. Es ist quasi eine Festung“, erklärt Studienleiter Dr. Jaime Mateus-Tique, Dozent für Immunologie und Immuntherapie an der Icahn School of Medicine at Mount Sinai. „Bei der Immuntherapie stießen wir immer wieder auf dasselbe Problem: Wir konnten die Wächter dieser Festung nicht überwinden. Deshalb dachten wir: Was wäre, wenn wir auf diese Wächter abzielen, sie von Beschützern zu Verbündeten machen und sie als Tor nutzen würden, um eine zerstörerische Kraft in die Festung zu bringen?“

CAR-T-Zellen gegen FOLR2 oder TREM2 richten

Diese schützenden Zellen sind TAMs, die für gewöhnlich FOLR2 oder TREM2 exprimieren. In gesundem Gewebe fungieren Makrophagen als erste Abwehrkräfte, bekämpfen Infektionen und helfen bei der Reparatur von Schäden. In Tumoren hingegen sind die Makrophagen umprogrammiert und tun das Gegenteil: Sie blockieren die Immunabwehr und fördern so das Überleben und die Ausbreitung des Krebses.

Das Forschungsteam entwickelte eine Therapie, die auf  FOLR2 oder TREM2 abzielt und so gezielt die Tumormakrophagen eliminiert, die gesunden Makrophagen jedoch schont und den Tumor von immunsupprimiert zu immunaktiv umwandelt. Dieser Ansatz nutzt CAR-T-Zellen, die aus den körpereigenen T-Zellen des Patienten gewonnen werden. Normalerweise sind CAR-T-Zellen so konzipiert, dass sie Krebszellen erkennen und abtöten. Bei vielen Krebsarten gibt es jedoch keine geeigneten Methoden, die CAR-T-Zellen dazu zu bringen, dies zu tun. Daher entwickelte das Team CAR-T-Zellen, die die Makrophagen des Tumors erkennen.

Bewaffnet mit Interleukin-12

Die Wissenschaftler veränderten die CAR-T-Zellen außerdem so, dass sie Interleukin-12 produzieren, das Killer-T-Zellen aktiviert. Die Behandlung von Mäusen mit metastasiertem Lungen- und Eierstockkrebs mit diesen CAR-T-Zellen führte zu beeindruckenden Ergebnissen: Die Mäuse überlebten Monate länger und viele wurden durch die Behandlung vollständig geheilt.

Um die Vorgänge im Inneren der Tumore zu verstehen, nutzte das Team fortschrittliche Techniken. Die räumliche Transkriptomik zeigte, dass die IL-12-Anti-TAM-CAR-T-Zellen eine anhaltende Umgestaltung der Tumormikroumgebung vermittelten, selbst nach dem Rückgang der CAR-T-Zellen, mit einer Expansion von CXCL9+ immunstimulatorischen Makrophagen und endogenen tumorspezifischen zytotoxischen T-Zellen. Dies ist eine wichtige Entwicklung, da die Therapie dadurch „antigenunabhängig“ wird und das Potenzial besitzt, viele verschiedene Krebsarten zu behandeln, auch solche, die traditionell nicht für die Immuntherapie geeignet sind.

Hoffen auf breite Wirksamkeit

Ein und derselbe Behandlungsansatz wurde erfolgreich sowohl bei Lungen- als auch bei Eierstockkrebs eingesetzt, was sein Potenzial als breit wirksame Krebstherapie unterstreiche, so die Forscher.

„Makrophagen finden sich in allen Tumorarten und sind manchmal sogar zahlreicher als die Krebszellen. Sie dienen dem Tumor als Schutzschild“, erklärt Seniorautor Dr. Brian Brown, Direktor des Icahn Genomics Institute, stellvertretender Leiter der Abteilung für Immunologie und Immuntherapie, stellvertretender Direktor des Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute und Mount Sinai Professor für Gentechnik an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai. „Das Spannende daran ist, dass unsere Behandlung diese Zellen von krebsschützenden zu krebsabtötenden Zellen umwandelt. Wir haben den Feind zum Verbündeten gemacht.“

Die Tumoreliminierung hänge teilweise von der FAS-Expression auf Krebszellen ab, was eine IL-12-FAS-Achse für die Aktivität der mit IL-12-bewaffneten CAR-T-Zellen offenbare, schreiben die Autoren in “Cancer Cell”.

Verfeinerung des Ansatzes in Arbeit

Studien am Menschen seien erforderlich, um die Sicherheit und Wirksamkeit des Ansatzes für Patienten zu bestätigen, betonen die Wissenschaftler. Die aktuellen Ergebnisse sollten nicht als Heilbehandlung, sondern als Machbarkeitsnachweis für eine neue Immuntherapie-Strategie betrachtet werden.

„Dies eröffnet einen neuen Weg zur Krebsbehandlung“, so Brown. „Durch die gezielte Bekämpfung von Tumormakrophagen konnten wir zeigen, dass es möglich ist, auch Krebsarten zu eliminieren, die gegen andere Immuntherapien resistent sind.“

Das Team arbeitet nun an der Verfeinerung des Ansatzes, insbesondere durch eine präzisere Kontrolle darüber, wo und wie IL-12 in Tumoren von Mausmodellen freigesetzt wird. Ziel ist es, die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig die Sicherheit zu gewährleisten, während die Therapie sich potenziellen klinischen Studien am Menschen nähert. Über Lungen- und Eierstockkrebs hinaus glauben die Forscher, dass diese Strategie als Grundlage für zukünftige CAR-T-Zelltherapien dienen könnte, die Tumore durch die gezielte Bekämpfung ihrer unterstützenden Zellen anstatt der Krebszellen selbst verändern.

Die Arbeit wurde durch Zuschüsse des NIH, der Alliance for Cancer Gene Therapy, der Feldman Family Foundation und der Applebaum Foundation unterstützt.