Mit zirkulären Ribonukleinsäuren gegen Krebs

Gezielte Hemmung krankheitsrelevanter Moleküle – Forscherteams der Universitäten Gießen, Halle und Leipzig evaluieren neue Therapiestrategie.

Mit Ribonukleinsäuren gegen Krebs: Der Einsatz zirkulärer Ribonukleinsäuren (RNAs) könnte eine neue Therapiestrategie bei der Krebsbehandlung darstellen. Dies ist das Ergebnis einer Studie, die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU), der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg und der Universität Leipzig gemeinsam durchgeführt und publiziert haben. Die Forscherteams zeigten auch, dass sich Nanopartikel auf Polyethylenimin-Basis dazu eignen, die zirkuläre RNA an ihren Wirkort im Organismus zu bringen.

Zirkuläre RNAs, die in der Regel keine Proteine codieren, sind durch ihre Ringform besonders stabil. Natürlich vorkommende zirkuläre RNAs können bestimmte microRNAs (miRNAs) binden und somit deren Funktion regulieren.

MicroRNAs sind eine RNA-Variante, die an der Regulation der zellulären Proteinsynthese und damit der Genexpression beteiligt ist. Mit künstlich hergestellten spezifischen zirkulären RNAs lassen sich auch krankheitsrelevante miRNAs gezielt hemmen, was Gießener Wissenschaftlern bereits beim Hepatitis-C-Virus gelungen ist.

In der aktuellen Studie richtete sich das Interesse der Forscherteams auf die miRNA-21 in Krebszellen. Dies ist die bei Weitem am häufigsten vorkommende miRNA bei Krebserkrankungen des Menschen.

Um das therapeutische Potenzial zirkulärer RNAs ausschöpfen zu können, müssen zunächst die an Pathogenese beteiligten miRNAs identifiziert werden. Anschließend wird die Zusammensetzung der zirkulären RNAs so optimiert, dass die entsprechenden miRNAs effizient gebunden werden können. Der dritte Schritt ist es, einen effizienten Weg zu finden, um die zirkulären RNAs in Organismen einzubringen, wo sie als Medikament wirken sollen.

„Für die Anwendung im Organismus haben wir erstmals die Verwendung spezialisierter Formulierungen von Nanopartikeln auf Polyethylenimin (PEI)-Basis evaluiert“, so Dr. Oliver Roßbach vom Institut für Biochemie am Fachbereich 08 – Biologie und Chemie der JLU, dessen Arbeitsgruppe an der Studie beteiligt war. „Wir konnten zeigen, dass Nanopartikel aus PEI und zirkulären RNAs gegen miRNA-21 das Tumorwachstum im Mausmodell signifikant gehemmt haben. In Nanopartikel verpackte zirkuläre RNAs, die gegen krankheitsrelevante miRNAs gerichtet sind, stellen somit eine leistungsstarke potenzielle Therapiestrategie bei der Krebsbehandlung dar.“

Roßbach hebt hervor, dass diese Studie nur durch die gute Zusammenarbeit der drei beteiligten Forschergruppen möglich war. Seine Arbeitsgruppe an der JLU hat sich mit der Entwicklung der zirkulären RNA-Therapeutika beschäftigt. Tumorbiologische Arbeiten standen im Fokus des Teams von Prof. Dr. Stefan Hüttelmaier an der Universität Halle, während sich Arbeitsgruppe von Prof. Dr.-Ing. Achim Aigner an der Universität Leipzig mit dem Thema RNA-Delivery beschäftigt hat.

„Bei unserer Publikation handelt es sich um eine ‚Proof-of-Principle‘-Studie, um zu evaluieren, ob sich ein solcher Ansatz für die klinische Anwendung eignen könnte“, so Roßbach. „Auch der Einsatz von Polyethylenimin-Nanopartikeln für die systemische Applikation von zirkulären RNAs wurde bisher noch nicht untersucht.“ Delivery von RNA ist ein Thema, das auch im Zuge der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 zurzeit im Fokus wissenschaftlichen Interesses steht.

Publikation: Simon Müller, Alice Wedler, Janina Breuer, Markus Glaß, Nadine Bley, Marcell Lederer, Jacob Haase, Claudia Misiak, Tommy Fuchs, Alina Ottmann, Tessa Schmachtel, Lyudmila Shalamova, Alexander Ewe, Achim Aigner, Oliver Rossbach, Stefan Hüttelmaier: Synthetic circular miR-21 RNA decoys enhance tumor suppressor expression and impair tumor growth in mice, NAR Cancer, Volume 2, Issue 3, September 2020, dx.doi.org/ 10.1093/narcan/zcaa014

Weitere Informationen:
https://doi.org/10.1093/narcan/zcaa014
http://www.uni-giessen.de/Rossbach